さて、先日ARNIを内服している患者のNT Pro-BNP採血についての記事を書かせていただきました。
エンレストの服用は、BNPの量を増やしてしまうため、正確な心不全の測定には向かない。というお話でした。
さて、今回はそんなサクビトリル・バルサルタンの合剤であるARNI（エンレスト®）について、本来の目的である心不全への効果はどうなのか？という議論です。議論の的は、言わずもがな。透析患者になります。
透析患者への効果の程は如何に。
では行きましょう。ARNIの世界へようこそ。
今回のお題論文
今回のお題論文は、ページ先頭にも掲載しているJAMA Network Openの新規論文「Sacubitril-Valsartan in Patients Requiring Hemodialysis」です。
さて、ではabstractを覗いてみましょう。
重要性：サクビトリル-バルサルタンは駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者の死亡と入院のリスクを減少させることが無作為臨床試験で示されているが、透析を必要とする腎不全患者は除外されている。
目的：血液透析を必要とするHFrEF患者において、サクビトリル-バルサルタンとアンジオテンシン変換酵素阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ACEIまたはARB）との有効性の比較を検討すること。
デザイン、設定、参加者：このレトロスペクティブな1：1傾向スコアマッチ比較有効性試験は、HFrEFを有する18歳以上の患者で、メディケアパートA、B、Dに加入しており、2015年7月8日から2020年12月31日までにセンター内血液透析を受けて90日以上生存していた患者を対象とした。 継続的なメディケアパートA、B、Dの一次支払者加入期間が180日未満、またはサクビトリル-バルサルタンの事前調剤を受けた患者は除外した。 データ解析は2023年9月23日～2024年6月25日に実施。曝露 サクビトリル-バルサルタンの新規使用とACEIまたはARBの新規使用または継続使用の比較。
主なアウトカムと測定法：サクビトリル-バルサルタン治療の開始と全死亡、心血管死亡、全死亡入院、HF入院との関連を、傾向スコアマッチさせたサンプルにおいてCox比例ハザード回帰モデルを用いて評価した。
結果：参加者は、サクビトリル-バルサルタン使用者1434人とACEIまたはARB使用者1434人の1：1マッチさせたペアであった（平均［SD］年齢、64［13］歳）。 マッチした2868人のうち、996人（65％）が男性、987人（34％）が黒人またはアフリカ系アメリカ人、1677人（58％）が白人、透析歴中央値は3.8年（IQR、1.8-6.3）であった。 追跡期間中央値は0.9年（IQR、0.4-1.7）であった。 サクビトリル-バルサルタン（対ACEIまたはARB）療法は全死亡（ハザード比[HR]、0.82[95％CI、0.73-0.92]）および全死亡入院（HR、0.86[95％CI、0.79-0.93]）の減少と関連したが、心血管死亡（HR、1.01[95％CI、0.86-1.19]）およびHF入院（HR、0.91[95％CI、0.82-1.02]）は減少しなかった。 高カリウム血症は減少し（HR、0.71［95％CI、0.62-0.81］）、低血圧には差がなかった（HR、0.99［95％CI、0.83-1.19］）。 サクビトリル（97mg、1日2回）とバルサルタン（103mg、1日2回）の最大併用量を投与されたことがある参加者は195例（14％）のみであった。
結論と関連性：血液透析を必要とするHFrEF患者を対象としたこの比較有効性試験において、サクビトリルとバルサルタンの併用療法は、全死亡および全原因入院における有益な効果と関連していた。
以上がこの論文のabstractになります。
では詳細へ参りましょう。
背景と重要性
サクビトリル・バルサルタンは、駆出率が低下した心不全(HFrEF)患者の死亡リスクと入院リスクを減少させることが、無作為化臨床試験で示されています１）。しかし、血液透析を受けている患者におけるこの薬剤の効果はよくわかっていませんでした２）。
研究結果
最近の研究により、血液透析を必要とするHFrEF患者においても、サクビトリル・バルサルタン療法が有益である可能性が示唆されました。具体的には:
安全性
血液透析患者における安全性プロファイルは概ね良好でした
注意点
ただし、腎機能が急激に悪化するケースも報告されているため、投与開始時には慎重な観察が必要です。
結論
サクビトリル・バルサルタンは、血液透析を必要とするHFrEF患者にとって有望な治療選択肢となる可能性があります。ただし、大規模な無作為化比較試験でさらなる検証が必要です。
あとがき
今回はJAMA NOに掲載された透析患者でHFrEFを患う患者に対するARNI処方の有用性について、稚拙ながら解説を交えて掲載してみました。
一部Perplexityにも文書作成を手伝ってもらっていますが、相変わらず優秀ですね。
さて、一時期心不全に関して、まとめて記事にしようと思っていたにもかかわらず出来ずじまいで、それなのにHFrEFとはなんぞやをすっ飛ばして、HFrEFにはARNIが効きます！！とか言われても、自習してる読者でもない限りは「はえぇ？？」とかなりますよね。
ほんとすみません・・・・
まぁ分類や解説は、その内記事にしますのでちょいとお待ちを。
では今回はこの辺で。ばいちゃ～ノシ
記事全文
こちらでは、お題論文の翻訳全文（DeepL翻訳）を掲載いたします。尚、内容に関しては一度目を通して万全を期しますが、ご容赦願います。
はじめに
心血管（CV）疾患は、腎代替療法を必要とする米国人の死亡の50％を引き起こし、心不全（HF）は最も一般的なCV診断であり、この集団における有病率は40％である1。無作為化臨床試験において、HFにおけるCV死亡率の減少に有効であることが示された複数の薬物療法（アンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬[ARNI]、ナトリウム-グルコース共輸送体-2阻害薬、スピロノラクトンなど）があるが、透析を受けている患者はこれらの試験から除外されている2-4。 したがって、このような集団における観察データを用いた研究は、薬物介入の効果を定量化するのに有用である。
ファースト・イン・クラスのARNIであるサクビトリル-バルサルタンは、PARADIGM-HF（Prospective Comparison of ARNI With ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure）試験において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）よりも優れていることが示された。および駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者に対するサクビトリル-バルサルタン療法の開始は、米国心臓協会、米国心臓病学会、および米国心不全学会のガイドラインでクラスIの推奨となっている。サクビトリル-バルサルタンは、CV死亡率の改善に加えて、全死因死亡率、HF入院率、全死因入院率の低下と関連している。メディケアパートDに加入している患者にとっては年間5,576ドルという高額であるにもかかわらず、サクビトリル-バルサルタンは、透析を受けていない集団における医療費全体の減少と関連していることが示されている。したがって、サクビトリル-バルサルタンは、透析を必要とするHFrEF患者にとって臨床的に重要な意味を持つ治療的可能性を持っていると考えられる。 しかし、臨床的有用性に関するデータは限られており、アジアにおける無作為化臨床試験が進行中である。2つの観察研究12,13では、透析を必要とする患者におけるサクビトリル-バルサルタンの臨床転帰が検討されたが、死亡率に関する有用性は認められなかった。 さらに、HF入院に関する成績はまちまちであった（1つは有益性を示し、もう1つは有害性を示した）。 発表されたデータのサンプルサイズがアジア人集団のみ（範囲：7〜110例、総数：400例未満）であったことから、われわれはUS Renal Data System（USRDS）を用いてサクビトリル-バルサルタンの有効性を検討した。 全死亡、CV死亡、全死亡入院、HF入院のリスクを評価した。
方法
データソース
USRDSデータベース は、透析と腎移植を必要とする米国のほとんどの患者を捕捉する全国サーベイランスシステムである。 USRDSには、メディケアパートA、B、Dの請求（入院、外来治療、請求診断、調剤された薬剤からなる）とメディケア加入履歴が含まれており、USRDSのデータと組み合わせることができる。 Johns Hopkins School of Public Health Institutional Review Boardは本研究を承認し、非識別化された登録データを使用するため、インフォームド・コンセントの必要性を免除した。 国際薬剤経済学・アウトカム研究学会（IPSOR）の比較有効性研究の報告ガイドラインに従った（補足1のe付録）。
ターゲットトライアルエミュレーション
適格基準および試験集団
血液透析を受けているHFrEF患者において、サクビトリル-バルサルタンの新規使用者とACEIまたはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）の新規使用者または継続使用者を比較するターゲットトライアルエミュレーションの枠組みを用いた（補足1のe表1）。 登録は2015年7月8日（サクビトリル-バルサルタンの米国食品医薬品局承認日後）に開始され、参加者は治療戦略開始時（すなわちベースライン）に、HFrEFの既往があり、18歳以上であり、センター内血液透析を受けて90日以上生存していれば適格であった（USRDS勧告による）。駆出率が低下した心不全(HFrEF)は、メディケアの記録からベースライン以前に少なくとも1回の入院または2回の外来コード（国際疾病分類第九改訂版の428.2Xまたは国際疾病統計分類第十改訂版のI50.2X）が存在することで確認された。HFrEFの特異度は97.7％である（透析を受けていない患者では45％未満）。登録時の除外基準は、施設内血液透析を受けていないこと（例：透析を受けずに腎臓が回復した、腎移植を受けた、他の透析方法に移行した、透析方法が未確認）、メディケアパートA、B、Dの一次支払者保険に継続して加入している期間が180日未満であること、サクビトリル-バルサルタンの調剤歴があること、メディケア＆メディケイドサービスセンター（CMS）フォーム2728のベースライン情報が欠落していることであった（補足1の図1）。
治療戦略
2015年7月8日から2020年12月31日までの間に、サクビトリル-バルサルタンの新規使用者とACEIまたはARBの新規使用者または継続使用者を比較した。 サクビトリル-バルサルタンの新規使用者は、登録前に180日間、サクビトリル-バルサルタンの調剤歴がなかった。 同様に、ACEIまたはARBの新規使用者は、登録の180日前にACEIまたはARBの調剤歴がなく、ACEIまたはARBの継続使用者（過去180日間に調剤された）については、適格な調剤から登録日を無作為に選択した。
サクビトリル-バルサルタンはファースト・イン・クラスの薬剤であるため、ACEIまたはARBの使用歴のある患者を対象とした、 サクビトリル-バルサルタンの画期的な試験（PARADIGM-HFおよび急性心不全エピソードから安定化した患者におけるNT-proBNP［N末端プロ脳型ナトリウム利尿ペプチド］に対する効果のサクビトリル-バルサルタンとエナラプリルの比較試験［PIONEER-HF］）には、ACEIまたはARBの使用歴のある患者およびない患者が登録された。 血液透析を受けている米国患者に対するACEIまたはARBの処方は一般的であり、HF患者ではより多い。
共変量の確認
患者の人口統計学的特徴（人種を含む）、最初の透析アクセス、透析開始時の併存疾患（すなわち、アテローム性動脈硬化性心疾患、癌、慢性肺疾患、脳血管疾患、糖尿病、不整脈、高血圧、心筋梗塞、その他の心疾患、末梢血管疾患）、喫煙の有無、ESRD（末期腎不全または腎不全）ネットワークの地域（すなわち、地理的地域）、および末梢血管疾患、 心筋梗塞、その他の心疾患、末梢血管疾患）、喫煙状況、ESRD（末期腎疾患または腎不全）ネットワーク地域（すなわち、地理的地域）、および腎不全の病因（糖尿病の有無）は、CMS Medical Evidence Form 2728から抽出した。 人種は、黒人またはアフリカ系アメリカ人、白人を含むあらかじめ選択されたカテゴリーから臨床医が報告した。 アメリカンインディアンまたはアラスカ先住民、アジア人、ハワイアンまたはその他の太平洋諸島出身者、中東またはアラビア人、その他、不明は、サンプル数が限られているため、その他に分類した。 特定の併存疾患（すなわち、アテローム性動脈硬化性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、その他の心疾患、呼吸器疾患、肝疾患、不整脈、がん、糖尿病）は、ベースライン前の180日間に1回の入院または2回の外来ICD-9またはICD-10請求があることで定義した（補足1の表3）。 過去180日間の入院回数とプライマリケア受診回数（内科、家庭医、総合診療科への受診と定義）は、それぞれMedicare Part AとBで把握した。 最新の体格指数、KT/V（透析器での尿素クリアランス×透析時間÷尿素分配量［透析の適切さの指標］）、エリスロポエチン刺激薬の使用を透析記録から使用した。 過去の投薬歴（ベースラインから90日未満）（補足1の表2）、Medicare Part Dの助成状況、透析年代（ベースラインから透析開始日を引いたもの）、ベースラインの暦年、過去のACEIまたはARBの投与量の強さ（なし、低、中、高）（補足1の表4）、過去180日間のACEIまたはARBの調剤回数も記録した。 ACEIまたはARBの投与量は、調剤された薬のNational Drug Codeによって決定された。
治療割り付け：1:1傾向スコアマッチによる無作為化の推定
我々はMatchItパッケージを使用して、サクビトリル-バルサルタンおよびACEIまたはARB使用者の1:1マッチしたペアを同定するために置換なしの最近傍傾向スコアマッチを行った。 傾向スコアモデルにはベースラインの共変量がすべて含まれ、ACEIまたはARBの使用歴については完全一致を用いた。つまり、サクビトリル-バルサルタン投与開始前180日間にACEIまたはARBを投与された患者は、その180日前にもACEIまたはARBを使用していたACEIまたはARB使用者（すなわち、ACEIまたはARBの継続使用者）と一致させた。 同様に、最近ACEIまたはARBを使用していないサクビトリル-バルサルタン使用者は、ACEIまたはARB療法の新規使用者とマッチングされた。
フォローアップ、アウトカム、および因果関係の対比
個人は、試験アウトカム、腎移植、透析を伴わない腎回復、メディケアのプライマリーペイヤー資格の喪失、死亡、または2020年12月31日のいずれか早い日までフォローアップされた。 主要アウトカムは全死因死亡率とし、副次アウトカムはCV死亡率、指標となる入院、指標となるHF入院とした。 死亡日および死因はUSRDSにより判定した。CV死亡率は、USRDSが不整脈、アテローム性動脈硬化症、心停止、心筋症、うっ血性HF、心筋、心膜、弁膜の死因と判定した死因とした（CMS Form 2746）。 追跡期間中、指標となる入院は最初の入院患者請求コード日付によって確認された。 指標となるHF入院は、Medicare Part Aの任意の請求位置から抽出した（補遺1の表3）。 安全性のアウトカムについては、高カリウム血症と低血圧について、入院請求1件または外来請求2件のいずれかを用いて検討した（補遺1の表3）。 外来患者の請求については、早い方の日付を用いた。 有害事象は、外来および入院患者の請求ではすべて、入院患者の請求では入院に分類した。 intention-to-treat（ITT）効果およびas-treated（AT）効果の両方を推定した。 AT解析では、最終調剤日後30日以内に再処方がなかったと定義された調剤終了時点を追加的に打ち切った。 サクビトリル-バルサルタン使用者は、ACEIまたはARBに変更した場合にも打ち切られた。
統計解析
主な解析期間：2023年9月23日～2024年6月25日。 サクビトリル-バルサルタンとACEIまたはARB使用者のベースライン特性をマッチング前後で比較し、絶対標準化平均差（SMD）が0.10未満を良好なバランスとみなした。サクビトリル-バルサルタン治療開始と全死亡、CV死亡、全死亡入院、HF入院のリスクを評価するために、1対1マッチングコホートでCox比例ハザード回帰とポアソン回帰の両方を用いた。 各アウトカムについて、ハザード比（HR）、発生率比、発生率差を推定した。 安全性のアウトカムである高カリウム血症と低血圧についてもこの解析を繰り返した。 Kaplan-Meierプロットを全死亡、CV死亡、全死因入院、HF入院について示した。 1：1マッチドコホートを用いて、年齢（65歳以上）、性別、人種、喫煙の有無、糖尿病性腎疾患、アテローム性動脈硬化性心疾患、不整脈、糖尿病の既往、利尿薬の使用、透析歴（4分位）によるサブグループと全死亡および全死因入院を検討した。 各サブグループにおいて、治療変数とサブグループ指標変数の間の交互作用項を回帰モデルに含めた。 サブグループ内のSMDを検討し、SMDが少なくとも0.10である変数を共変量として組み入れた。 透析年代との有意な交互作用がある（年代が低いほど有益性が高い）と仮定したため、ベースラインの人口統計を透析年代別に報告した。 また、初回投与後のサクビトリル-バルサルタンの漸増パターンを検討した。 調剤パターンは開始用量、最大用量、最終用量を用いて定義した。 用量効果を評価するために、多変量Cox比例ハザード回帰（すべての共変量で調整）を用いて、サクビトリル-バルサルタン使用者における全死因死亡率と全死因入院率を、開始用量（それぞれ24mgと26mgを基準とした）間のITTアプローチで検討した。 統計学的有意性は用量間の直線傾向によって定義された。 解析は、Rのsurvival package、バージョン4.2.2（R Program for Statistical Computing）およびStata、バージョン17（StataCorp LLC）を用いて行った。
感度分析
1：4マッチングを用いて一次アウトカムと二次アウトカムの分析を繰り返し、服薬中止を定義するために60日間（30日間ではなく）のリフィルウィンドウを用いてAT分析を繰り返した。 また、サクビトリル-バルサルタンの使用と全死亡との間に観察された関連を説明するために、測定不能な交絡因子が曝露と転帰の両方に関与する必要がある最小相対リスクであるE値を推定した。 試験の共変量と全死亡の相対リスクを推定するために、表1のすべての共変量で調整した多変量ロジスティック回帰を用いた。 最後に、競合リスクを考慮するために競合リスクモデルを用いて二次アウトカムの解析を繰り返した（CV死亡については非CV死亡、入院と安全性アウトカム［低血圧または高カリウム血症］については全死亡）。
結果
患者の特徴
試験基準を満たしたサクビトリル-バルサルタン使用者1,434人、ACEIまたはARB使用者29,654人、合計31,088人のコホートを同定した（図1）。 人種では、黒人またはアフリカ系アメリカ人が11,597人（37％）、白人が17,462人（56％）、その他の人種が2,029人（7％）であった。 マッチング前のサクビトリル-バルサルタン使用者（ACEIまたはARB使用者と比較）では、男性、非糖尿病性腎疾患、プライマリケア医による診察、アルドステロン拮抗薬の使用、直接経口抗凝固薬の使用が多かった。 また、動脈硬化性心疾患、一過性脳虚血発作または脳卒中の既往、糖尿病、最近の入院、末梢血管疾患、肝疾患、呼吸器疾患、最近調剤されたカルシウム拮抗薬、最近調剤されたACEIまたはARBは少なかった（696例[48％]対17例245例[58％]）。 1:1マッチング後、すべての変数はSMDが0.10未満でバランスがとれていた（表1および補足1の図2）。 2,868人のマッチングコホートにおいて、研究集団の平均（SD）年齢は64（13）歳であり、996人（35％）が女性、1,872人（65％）が男性、987人（34％）が黒人またはアフリカ系アメリカ人、1,677人（58％）が白人、204人（7％）がその他の人種であった。 透析年数中央値は3.8年（IQR、1.8-6.3）で、1386例（48％）が糖尿病による腎不全であった（表1）。
マッチコホートにおける追跡調査と転帰
追跡調査中央値は0.9年（IQR、0.4-1.7）であった。 主要転帰である死亡はサクビトリル-バルサルタンを投与された554例（39％）とACEIまたはARBを投与された618例（43％）にみられた。 死亡の累積発生率はサクビトリル-バルサルタン群で1年後28％、2年後46％であったのに対し、ACEIまたはARB群ではそれぞれ34％、53％であった（図2）。 ACEIまたはARBと比較して、サクビトリル-バルサルタンの使用は全死因死亡（HR、0.82［95％CI、0.73-0.92］）および全死因入院（HR、0.86［95％CI、0.79-0.93］）の低リスクと関連していた。 CV死亡（HR、1.01［95％CI、0.86-1.19］）、HF入院（HR、0.91［95％CI、0.82-1.02］）との関連はみられなかった（表2）。
AT解析では、投薬中止による打ち切りが多く、809例（56％）が中央値85日（IQR, 60-214）後にサクビトリル-バルサルタン療法を中止し、787例（55％）が120日（IQR, 60-278）後にACEIまたはARB療法を中止し、330例（23％）が少なくとも1年間サクビトリル-バルサルタンを投与され、288例（20％）がACEIまたはARBを投与されていた。 死亡はサクビトリル-バルサルタンを投与された232例（16％）、ACEIまたはARBを投与された286例（20％）であり、推定値はITT解析と同様であった（表2）。
ITT解析とAT解析における全死亡と全入院に関するサブグループ解析の結果は、年齢、性別、人種、喫煙の有無、不整脈、アテローム性動脈硬化性心疾患、糖尿病性腎疾患、糖尿病歴、利尿薬使用でおおむね一貫しており（補足1の図3と4）、いくつかの有意な交互作用がみられた。 しかし，全死因死亡と全死因入院の両方で一貫したものはなかった。 同様に、透析年数が浅い患者における有益性の増加は観察されなかった。 その代わりに、透析年数が高い患者は低い患者と比較してより若く、より健康であったにもかかわらず、より有益である傾向が観察された（補足1の表5）。 安全性のアウトカムに関しては、サクビトリル-バルサルタン療法は高カリウム血症の低リスク（HR、0.71［95％CI、0.62-0.81］）と低血圧の同程度のリスク（HR、0.99［95％CI、0.83-1.19］）と関連していた（表3）。 サクビトリル-バルサルタン投与群1,434例中、最高用量（97mg1日2回投与、103mg1日2回投与）を投与されたのは70例（5％）、最低用量（49mg1日2回投与、51mg1日2回投与）を投与されたのは249例（17％）、最低用量（24mg1日2回投与、26mg1日2回投与）を投与されたのは1,115例（78％）であった。 最低用量で服用を開始した患者に比べて、最高用量で服用を開始した患者は若く、最近の入院歴が少なく、概して健康であった（補足1の表6）。 サクビトリル-バルサルタンの新規使用者における開始用量との用量反応関係を検討したところ、全死亡や入院との関連はみられなかった（補遺1の図4）。 漸増率は低く、最高用量が投与されたのは195人（14％）、最低用量が投与されたのは900人（63％）であった（補遺1の図5）。 比較のため、ACEIまたはARB使用者365人（25％）は最大量を投与された。
感度分析
1:4マッチングの結果は1:1マッチングと一致し、（30日ではなく）60日のリフィルウィンドウを用いた結果も同様であった。 ITT解析（HR、0.96［95％CI、0.76-1.21］）でもAT解析（HR、0.89［95％CI、0.67-1.18］）でも骨折による入院に差はなかった。 死亡率のE値は1.74であり、主要な試験危険因子と全死亡率（n = 31 088）の調整オッズ比（OR）が最も高かったのは、現在の喫煙状況（OR 1.25）と糖尿病（OR 1.15）であった。 最後に、競合リスクモデルからの推定値も同様であった（補足1の表7）。
考察
2015～2020年に血液透析を受ける米国患者を対象とした1：1傾向スコアマッチのアクティブコンパレータコホートにおいて、HFrEF患者におけるサクビトリル-バルサルタン療法の開始は、全死亡および全死因入院の減少と関連した（ACEIまたはARBの開始または継続使用と比較）。 CV死亡率やHF入院との関連はみられず、全死因死亡率と全死因入院については一貫したサブグループでの関連はみられなかった。 サクビトリル-バルサルタンは高カリウム血症のリスクを減少させ、低血圧のリスクは同程度であった。 サクビトリル-バルサルタン療法（56％）とACEIまたはARB療法（55％）の中止率は高かったが、ATポイント推定値はITT解析と一致していた。 以上の結果から、サクビトリル-バルサルタンは血液透析を必要とするHFrEF患者の全死亡および入院において有益な効果を有する可能性が示された。
この知見は、サクビトリル-バルサルタン療法が生化学的（高感度トロポニンT、BNP、NT-proBNP）および心エコー図上の改善と関連し、臨床的有用性を示唆した透析を必要とするアジア人HF患者における研究を発展させたものである。 血液透析を受けているアジア人患者は腎予備能が高く（平均尿量は1日500［IQR，100〜1000］mL）、サクビトリルの利尿作用の恩恵をより多く受ける可能性がある。 サクビトリル-バルサルタンと透析患者の臨床転帰を検討した先行観察研究は2件のみであり、いずれもアジアで行われた。 しかし、これらの研究では透析を必要としない患者だけでなく、EFが保たれているHF患者も含まれていた。 両試験とも死亡率に対する有益性は観察されなかったが、サクビトリル-バルサルタンを投与された試験集団の合計が200人未満（本試験では1434人、PARADIGM-HFでは4187人）であったため、検出力には限界があった。さらに、これらの試験のうち1つはサクビトリル-バルサルタンを使用した場合と使用しなかった場合を比較したものであり、バイアス（すなわち、適応による交絡）が懸念される。重要なことは、透析を受けている患者では罹患率や死亡率が高いにもかかわらず、有益な関連が認められたことである。 有意な交互作用はみられなかったが、逆説的なことに、透析歴の長い患者ほど効果が高い傾向がみられた。 CV死亡率やHF入院率に有意な差はみられず、PARADIGM-HF試験とは対照的であった。 重要なことは、われわれの原因特異的アウトカム（HF入院［ICD-9およびICD-10コードで定義］とCV死亡［USRDSで定義］）は誤分類の可能性があることである。 サクビトリル-バルサルタン（ACEIまたはARBと比較）使用者はICDの請求方法が異なる可能性があり（ICD-9またはICD-10の請求コード数の増加など）、このことが透析を必要とする患者におけるHF入院との一貫性のない関連（すなわち、増加、減少、または中立［本研究では］）を説明する一助となる可能性がある。 同様に、USRDSにおける死因は、統合医療システムとの一致度が中程度であることが示されている。 逆に、原因特異的な転帰（例えば、HF入院のHR、0.91［95％CI、0.82-1.02］）については検出力が不足していた可能性がある。 我々の所見を確認するためにはさらなる研究が必要であり（現在進行中のアジアの臨床試験のように）、PARADIGM-HFと同様のアウトカムの前向き判定を検討すべきである。
あるいは、サクビトリル-バルサルタン（ACEIまたはARBと比較）による心血管系死亡率ではなく全死亡率の低下は、透析を受けている患者によくみられる高カリウム血症の減少と関連している可能性もある。 これまでの研究では、（透析処方ではなく）患者因子が血清カリウム値に強く関連し、カリウムに特異的な介入（薬物療法など）が臨床転帰を改善する可能性が示唆されている。 カリウム値、43-46のレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系阻害（ACEI、ARB、ARNIを介する）、および臨床転帰の相互作用は複雑であることを考慮すると、我々の良好な所見に寄与している可能性があるため、さらなる調査が必要である。
低血圧に関しては、有意差はなかったが、63％の患者がサクビトリル-バルサルタンの開始用量（すなわち、それぞれ24mgおよび26mg、BID）を継続投与した。 さらに、低血圧イベントの発生率は一般集団の10倍であり、低用量漸増の一因となった可能性がある。 サクビトリル-バルサルタンの有用性は血圧の低い人ではあまり認められないことから、サクビトリル-バルサルタンの新規使用者における開始用量と臨床転帰との関連を検討したところ、陰性であった。 この観察は、サクビトリル-バルサルタンの投与量と臨床転帰を特に検討した他の研究と同様である。
長所と限界
本試験の長所としては、アクティブコンパレータデザイン、メディケアとUSRDSによる完全な転帰確認、血液透析を受けたHFrEF患者のサンプル数が我々の知る限り最大であること、アジア以外で初めての観察データであることなどが挙げられる。 われわれの研究にも限界がある。 第一に、ACEまたはARBの使用歴のある参加者を対象としたため、選択バイアスが生じる可能性がある（ACEIまたはARBの使用歴のある人は、ACEIまたはARBの使用歴のある人と比較して、すでに治療に耐容性があり、「より健康」である可能性があるため）。 しかし、傾向スコアマッチング後にこのようなバイアスが存在した場合、結果は帰無の方に偏り、肯定的な所見を説明することはできないであろう。 E-value法を用いると、観察された有益性を説明するためには、未測定の交絡因子が少なくとも1.74のリスク比でサクビトリル-バルサルタンと全死亡の両方に関連する必要がある。 対象となった患者の中で、死亡率と主要危険因子の最も高いORは1.3未満であった（すなわち、喫煙のORは1.25）。 したがって、未知の交絡因子がより大きな関連を持つ可能性は低い。 また、傾向スコアが一致し、コントロール結果が陰性であったにもかかわらず、より健康な患者がサクビトリル-バルサルタンを投与されたような適応による交絡もありうる。 調剤履歴を用いたので、処方データよりはましであるが、誤分類のリスクは残っている。 検出力には限界があり、サクビトリル-バルサルタンの漸増と転帰を検討することはできなかった。 また、メディケアの一次支払者であった期間は少なくとも180日であったため、一般化には限界があった。 最後に、複数の共変量とアウトカム（HFrEFや低血圧など）は、測定誤差の影響を受けやすいICDコードによって定義された。
結論
血液透析を必要とするHFrEFを有する2015年から2020年のUSRDSレジストリの米国メディケア受給者の1：1マッチドコホートを用いたこの比較有効性試験において、サクビトリル-バルサルタン（対ACEIまたはARB）療法の開始は、全死因死亡率および入院の改善と関連したが、心血管死亡率およびHF入院の改善とは関連しなかった。 治療は高カリウム血症や低血圧を増加させることなく忍容性が高く、少なくとも50％の患者が追跡期間中に治療を中止したにもかかわらず、AT効果の推定値は同程度であった。 われわれの研究は、サクビトリル-バルサルタンは血液透析を必要とするHFrEF患者において重要な治療的可能性を有する可能性を示しているが、臨床診療を変更する前にさらなる研究が必要である。
１）Dustin Le , Morgan E Grams , Josef Coresh , Jung-Im Shin ；Sacubitril-Valsartan in Patients Requiring Hemodialysis；JAMA Netw Open 2024 Aug 1;7(8):e2429237. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.29237.
２）Shoichiro Daimon, Yuka Sakamoto, Miyuki Yasuda & Mitsuhiro Nishitani ；Long-term cardiac effect of sacubitril-valsartan in hemodialysis patients with a reduced ejection fraction after aortic valve replacement for aortic stenosis: a case report with literature review；Renal Replacement Therapy volume 9, Article number: 19 (2023）
３）Yanhong Guo , Mingjing Ren , Tingting Wang , Yulin Wang , Tian Pu, Xiaodan Li , Lu Yu , Liuwei Wang , Peipei Liu , Lin Tang ; Effects of sacubitril/valsartan in ESRD patients undergoing hemodialysis with HFpEF , Front. Cardiovasc. Med., 09 November 2022 Sec. General Cardiovascular Medicine Volume 9 – 2022
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