今回もちょっと気になった論文を見つけたので、昔懐かし貧血シリーズをお届けします。
どうやらタイトルにある通り、PPIを服用している患者はESA抵抗性を示すというのです。
具体的にどういった機序や程度なのか。それを確認したいと思います。
では行きましょう。貧血の世界へようこそ。
今回のお題論文はこちら
今回のお題論文は「Proton Pump Inhibitors and Hyporesponsiveness to Erythropoiesis-Stimulating Agents in Hemodialysis Patients: Results from the Japan Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study」という論文です。
直訳すると「血液透析患者におけるプロトンポンプ阻害薬と赤血球造血刺激因子に対する反応性低下： 日本透析アウトカム＆プラクティスパターンズ研究の結果」というものです。
貧血というと、ついついヘプシジンー25を思い浮かぶのは筆者です。炎症だったり鉄の囲い込みがあったり、んでそれの原因がそもそもHepcidin-25だよなーという脳みそしかない筆者。けどなんと、ERIの原因にPPIが絡んでくるというではありませんか。
それについて、ちょこっと中身を覗いてみようと思います。
この研究は、血液透析患者におけるプロトンポンプ阻害薬（PPI）と赤血球造血刺激因子（ESA）に対する低反応性の関連性を調査したものです。
背景
ESAに対する低反応性は透析患者にとって重要な問題です[3]。PPIは鉄の吸収を阻害する可能性がありますが、血液透析患者におけるPPIとESA抵抗性貧血の関連性についてはほとんど研究されていませんでした[3]。
方法
この研究は、Japan Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (J-DOPPS)のデータを用いた横断研究で、患者1人につき最大8回の4ヶ月ごとの観察を行いました[3][4]。主要評価項目はエリスロポエチン抵抗性指標（ERI）でした[3][4]。副次的評価項目はESA投与量、TSAT、フェリチンでした。
結果
1,644人の患者のうち、867人（52.7%）がPPIを処方されていました[3][4]。PPI使用者では、ERIが高く、ESA投与量が多く、トランスフェリン飽和度（TSAT）が低いことが分かりました[3][4]。
多変量解析の結果、PPI使用者では以下の点が有意に認められました：
- ERIが0.95 IU/週/kg/(g/dL)（［95％CI：0.40-1.50］）高い[3][4]
- ESA投与量が336 IU/週（［95％CI：70-602］）多い[3][4]
- エリスロポエチン抵抗性貧血の有病率が3.9%（［2.0-5.8％］）高い[3][4]
- TSATが0.82%（[95％CI：-1.56～-0.07]）低い[3][4]
結論
この研究は、血液透析患者におけるPPIとERI、ESA投与量、TSATの関連性を示しました[3][4]。医師は血液透析患者の貧血とPPIの関連性を考慮する必要があります[3][4]。
この研究結果は、PPIが鉄の吸収を阻害し、貧血を引き起こす可能性があるという以前の懸念を具体的なデータで裏付けたものと言えます[2]。ただし、PPI使用者が測定の難しい潜在的な消化管出血の病態を反映している可能性もあるため、注意が必要です[2]。
あとがき
今回はPPI服用の有無によるESA投与量の増加やERIの増加、それに関するTSATの低下や貧血の程度についての論文をご紹介しました。
不勉強なので、PPIが貧血に関与するという事は初めて知りました。機序としては、胃酸分泌の抑制により二価鉄が一価鉄に変換されることが抑制されることで、回腸からの鉄の吸収が阻害されること。また、タンパク質から放出されたビタミンB12は、胃の胃壁細胞から分泌される糖タンパク質内在因子と結合し、回腸で吸収される。 PPIは胃酸分泌を阻害し、ビタミンB12の吸収を低下させる 。 ビタミンB12は血球の産生に必須であり、ビタミンB12欠乏症では巨赤芽球性貧血を引き起こすということです。
こんな作用があるとは…と驚きです。ただ、これと今回のERIの増加は鉄欠乏性だけでなく、骨髄での造血機序にも関与する可能性がある。という文言が載っていたので、これからの基礎研究に期待ですね。
ERIの定義も決められていたので、これがあれば職場でのデータ回収・解析にも役立ちますね。復帰すれば観てみようと思います。
今回も翻訳はDeepL、記事の校正はPerprextiyにお手伝いしてもらいました。AI様様です。
という訳で、今回はここら辺で終わりにしたいと思います。
んじゃまたね～ノシ
翻訳全文
こちらでは、お題論文の翻訳全文（DeepL翻訳）を掲載いたします。尚、内容に関しては一度目を通して万全を期しますが、ご容赦願います。
要旨
はじめに
赤血球造血刺激因子（ESA）に対する反応性低下は透析患者において重要な問題である。 プロトンポンプ阻害薬（PPI）は鉄の吸収を阻害する可能性があるが、血液透析患者におけるPPIとESA抵抗性貧血との関連を検討した研究はほとんどない。 本研究では、血液透析患者におけるPPIとESA抵抗性貧血との関連を検討した。
方法
本研究は、Japan Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study（J-DOPPS）の4ヵ月間反復観察（最大8回/患者）を用いた横断的研究である。 主要アウトカムはエリスロポエチン抵抗性指標（ERI）であった。 ESA投与量、ヘモグロビン、エリスロポエチン抵抗性貧血の割合、トランスフェリン飽和度（TSAT）、フェリチンも検討した。 反復測定を考慮するために一般化推定方程式を用いた線形回帰モデルまたはリスク差回帰モデルが用いられた。
結果
1,644人の患者のうち、867人（52.7％）がPPIを処方されていた。 PPIを処方された患者はERIが高く、ESA投与量が多く、TSAT値が低かった。 4ヵ月観察12,048例の多変量解析では、PPI使用者でERIが有意に高いことが示された（補正後差0.95IU/週/kg/[g/dL]［95％CI：0.40-1.50］）。 ESA投与量（336IU/週［95％CI：70-602］）およびエリスロポエチン抵抗性貧血の有病率（3.9％［2.0-5.8％］）においても、TSATおよびフェリチンで調整した後でも有意差が認められた。 PPIと貧血の関連を示す可能性のあるメディエーターのうち、TSATはPPI使用者と非使用者の間で有意差があった（調整後差、-0.82％［95％CI：-1.56～-0.07］）。 結論 本研究は、血液透析患者におけるPPIとERI、ESA投与量、TSATとの関連を示した。医師は、血液透析患者における貧血とPPIとの関連を考慮すべきである。
はじめに
赤血球造血刺激因子（ESA）の使用にかかわらず、腎性貧血は血液透析患者の間で依然として頻繁にみられる。 定義にもよるが、末期腎疾患患者の約5〜15％がESA低反応性である [1-3] 。 ESA投与量の増加は、透析患者における心血管疾患と死亡の危険因子であり、医療費の増加の原因でもあり、貧血に対するESAの反応もいくつかの転帰に影響を及ぼす [4, 5]。 ESA低反応性とは、目標ヘモグロビン（Hb）濃度を維持するために、常に高用量のESAを必要とする状態を指す [3]。 ESA低反応性には、出血、鉄欠乏、慢性炎症、栄養不良、ビタミンD欠乏、レニン・アンジオテンシン阻害薬（ACE-i）、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）、重度の二次性甲状腺機能亢進症など、いくつかの要因がある。 一方、ESA低反応性の原因は未解決のままであり、新たな原因やアプローチの探索が求められている[6-8]。 プロトンポンプ阻害薬（PPI）は、慢性腎臓病（CKD）患者を含め、世界中で広く処方されている。 PPIを服用する患者の増加に伴い、その使用によるリスクが最近報告されている [9] 。 胃酸は、非ヘム鉄を非吸収性の第二鉄型から吸収性の第一鉄型に変換することにより、非ヘム鉄の吸収を促進する [10] 。 PPIの慢性的な使用は胃酸を減少させ、胃のpHを高く保つため、PPIの慢性的な服用によって鉄欠乏症や貧血が生じる可能性があると思われる。 鉄欠乏は、貧血の状態にかかわらず心血管イベントや死亡の危険因子であるため、透析患者にとって重大な合併症である。 鉄欠乏症は透析患者の間で頻繁にみられ、その有病率は10～30％である [11, 12]。 日本では、その有病率は約40％と高い [13] 。 いくつかの研究で、PPI使用による鉄欠乏性貧血が報告されている [14-17] 。 さらに、以前の研究では、PPIはビタミンB12の吸収も阻害し、巨赤芽球性貧血を引き起こすことが報告されている [18, 19]。 別の研究では、PPIは赤血球に直接作用し、赤血球のアポトーシスと溶血を引き起こすことが報告されている[20]。 PPIと貧血の関係は最近明らかになったが、血液透析患者においてPPIがESA抵抗性貧血を引き起こすかどうかは明らかではない。 本研究の目的は、血液透析患者において、PPIの使用がエリスロポエチン抵抗性指数（ERI）、Hb値、ESA投与量、鉄の状態とどのように関連しているかを明らかにすることである。
方法
研究デザインとデータ源
Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study（DOPPS）は、20カ国以上の参加国の中から選ばれた透析施設の無作為代表サンプルを対象とした世界規模のコホート研究である［21, 22］。 本研究は、Japan DOPPS（J-DOPPS）第6期（2015～2018年）から、最大8観察/患者、4ヶ月の反復観察を用いた横断的研究である。
研究対象
20歳以上で血液透析開始後3ヶ月以上の患者を組み入れ基準とした。 多発性嚢胞腎患者では貧血管理がかなり異なる可能性があるため、多発性嚢胞腎患者は除外した[23]。 その他の除外基準は、ベースライン時の重篤な感染症および出血性疾患であった。 ヒスタミン2遮断薬を服用している患者は、PPIの効果のみを評価するために除外された。
暴露
対象となった暴露はPPIの使用であり、各4ヵ月の観察期間におけるエソメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、vonoprazanを含むPPIの処方と定義された。
成果測定
主要評価項目としてエリスロポエチン抵抗性指数（ERI）を用いた。ERI（IU/week/kg/[g/dL]）＝ESA投与量（IU/week）/Hb（g/dL）/BW（kg）と定義し、過去の報告[24-26]を参考にした。ここで、ESA投与量はESAの週平均投与量、Hbは透析前血中Hb濃度の平均値、体重は透析前体重の平均値であり、各観察期間内の平均値である。 ESA投与量はエリスロポエチンアルファ投与量に換算した（エリスロポエチンアルファ：ダルベポエチンアルファ：エポエチンベータペゴル＝1：200 [27] ：225 [28]）。
さらに、(1)Hb(g/dL)、(2)ESA投与量(IU/週)、(3)トランスフェリン飽和度(TSAT)(%)、(4)、血清フェリチン(ng/mL)、(5)エリスロポエチン抵抗性貧血の有病率(Hb＜10g/dL、ESA投与量≧6,000IU/週の場合に認められる)の5つの副次的アウトカムを検討した。
統計解析
ベースラインの特徴は、全集団およびPPIを服用または非服用の亜集団について、度数、平均値（標準偏差）または中央値（四分位範囲）のいずれかで表した。
一次解析では、反復測定を考慮した一般化推定方程式を用いた線形回帰モデルを用いた。 アウトカム変数はERIであり、曝露はPPIの使用であった。 以下の変数が潜在的交絡因子として含まれた： 年齢、性別、血液透析歴、合併症（心血管疾患、糖尿病、消化管出血）、薬剤（抗血小板薬、抗凝固薬、非ステロイド性抗炎症薬、 およびアンジオテンシン変換酵素阻害薬[ACE-Is]、アンジオテンシン受容体拮抗薬[ARBs]を含むレニン・アンジオテンシン系阻害薬）、検査値（C反応性蛋白（CRP）、血小板数、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、血清アルブミン、クレアチニン、副甲状腺ホルモン）であった（モデル1）。 結果は点推定値と95％信頼区間（95％CI）で示した。
Hb、ESA投与量、TSAT、血清フェリチン、およびエリスロポエチン抵抗性貧血の有病率を含む他のアウトカムは、同じモデルおよび共変量を用いて分析した [29] 。 欠測データは、予測平均マッチングを用いて100回繰り返した連鎖方程式による多重代入を用いて代入した [30, 31]。 正式なサンプルサイズの計算は行わず、利用可能なすべての症例を対象とした。 すべての統計解析はStata SE17（StataCorp, College Station, TX, USA）を使用し、有意水準は0.05とし、多重検定の補正は行わず、両側とした。
サブグループ解析
ERIについては、以下の8つの所定の変数ごとに層別化したサブグループ解析を行った：年齢カテゴリー（<75、≧75歳）、性別、BMI（<25、≧25）、血清アルブミン（<3.8、≧3.8g/dL）、正規化蛋白異化率（＜1.0、≧1.0）、シングルプールKt/V（＜1.0、≧1.0）、登録前12ヵ月以内の消化管出血歴、抗血小板薬や抗凝固薬を含む抗血栓薬の使用。 効果修飾は交互作用項の評価によって検証された。
感度分析
TSAT、血清フェリチン、鉄剤は鉄代謝に影響し、中間体として作用する可能性があると仮定した。 したがって、主要モデル（モデル1）にはこれらの因子を含めなかった。 これらの因子の中間的な影響を評価するために、2つの感度分析を行った：モデル2として、モデル1に加えて血清フェリチンとTSATを共変量として含めた。モデル3として、モデル2に加えて経口および/または静脈内鉄剤の使用を含めた。
結果
参加者
406例（20％）を除外し、1,644例の患者を対象とした（オンライン補足資料：図1）。 図1；すべてのオンライン補足資料については、https://doi.org/10.1159/000534701 を参照）。 4ヵ月間の観察総数は12,048例であった。 ベースライン時、867例（52.7％）がPPIの処方を受け（PPI[+]）、残りの777例は受けなかった（PPI[-]）。 ベースライン時の患者の特徴を表1に示す。 性別、透析歴、併存疾患、末期腎不全の原因、薬物療法に関するデータは完全であった。 コホートの約25％までは、年齢、BMI、検査値（CRP、血小板数、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、血清アルブミン、クレアチニン、副甲状腺ホルモン）のデータが欠落していた。
表1 試験患者のベースライン特性
※データは、連続変数の場合は平均値（標準偏差）、カテゴリー変数の場合は百分率で示した。*鉄剤には、経口鉄剤、静脈内鉄剤、鉄ベースのリン酸結合剤が含まれる。 PPIはプロトンポンプ阻害薬；PPI（+）はPPI服用；PPI（-）はPPI非服用；ESRDは末期腎疾患；CRPはC反応性蛋白；ACEIはアンジオテンシン変換酵素阻害薬；ARBはアンジオテンシンII受容体拮抗薬。
転帰の分布を図1に示す。 PPI（＋）群とPPI（-）群の平均値（標準偏差）は、ERIが7.1（7.0）と8.7（9.9）、Hbが11.0（1.0）と10.9（1.1）、ESA投与量が4,140（3,661）と4,843（4,809）、フェリチンが122（147）と121.3（151）、TSATが26.5（12.2）と24.7（12.1）であった。 両群におけるエリスロポエチン抵抗性貧血の割合はそれぞれ13.8％と20.1％であった。 生の値で見ると、ESA投与量とエリスロポエチン抵抗性貧血はPPI(+)の方が高く、Hb、血清フェリチン、TSATはPPI(-)よりもPPI(+)の方が低かった。
※プロトンポンプ阻害薬（PPI[-]/PPI[+]）の非使用/使用で層別化した試験開始時の貧血関連指標の分布。 各ボックスプロットは、中央値、第1および第3四分位値、最小値、最大値を示す（中央値からIQRの1.5倍以上の外れ値は省略）。 棒グラフは割合を示す。 ERI；エリスロポエチン抵抗性指数、Hb；血中ヘモグロビン、ESA；赤血球造血刺激因子、TSAT；トランスフェリン飽和度、IQR；四分位範囲。
Erythropoiesis Resistance Index（ERI）
ERIのクルード差および調整後差を表2の上部に示す。 PPI(+)患者はPPI(-)患者より有意にERIが大きかった（補正後差は0.95IU/週/kg/[g/dL]［95％CI：0.40-1.50］）。 サブグループ解析の結果を図2に示す。 消化管出血では有意な交互作用がみられたが（p＝0.03）、他のサブグループではみられなかった（交互作用のp＝性別0.72、年齢0.96、肥満度0.45、正規化PCR0.81、シングルプールKt/V0.72、消化管出血0.03、抗血栓薬0.96）。
表2 プロトンポンプ阻害薬使用時と非使用時の貧血関連指標の違い
※その差は（単一のモデルではなく）互いに別々の回帰モデルによって推定された。 ERI、エリスロポエチン抵抗性指数；ESA、エリスロポエチン刺激薬；ER anemia、エリスロポエチン抵抗性貧血；TSAT、トランスフェリン飽和度。
図２
※サブグループ解析におけるプロトンポンプ阻害薬（PPI）の使用に関連したエリスロポエチン抵抗性指数（ERI）の調整差。 内は各サブグループのベースライン時の患者数。
副次的転帰
副次的転帰におけるクルード差および調整後差を表2の2行目以降に示す。 貧血を表す他の指標のうち、ESA投与量とエリスロポエチン抵抗性貧血の有病率には、潜在的交絡因子を調整した後でも有意差が認められたが（それぞれ336IU/週［95％CI：70-602］、リスク差0.04（0.02-0.06））、Hbには認められなかった。 PPIと貧血の関連を示すメディエーターでは、TSATに有意差（-0.82％[95％CI：-1.56～-0.07]）がみられたが、血清フェリチンにはみられなかった。
感度分析
モデル1、モデル2、モデル3から得られた調整後の差を図3に示す。 共変量にTSATと血清フェリチンを含めると（モデル2）（0.87、95％CI：0.32-1.43）、鉄剤を加えると（モデル3）（0.85、95％CI：0.30-1.41）、モデル1と同様の推定値が得られた。
図３
※PPIを使用した場合と使用しなかった場合のエリスロポエチン抵抗性指数（ERI）の差を3つの回帰モデルで推定した。 各プロットは点推定値と95％CIを示す。 モデル1（基本モデル）：年齢，性別，血液透析歴，合併症（心血管疾患，消化管出血，糖尿病），検査結果（CRP，血小板数，AST，アルブミン，クレアチニン，インタクト副甲状腺ホルモン［iPTH］），薬剤使用（抗血小板薬，抗凝固薬，非ステロイド性抗炎症薬［NSAID］，レニン・アンジオテンシン系阻害薬［RASi］）で補正。 モデル2：モデル1＋TSATとフェリチン。 モデル3：モデル2＋鉄剤（静脈内投与または経口投与）。
考察
本研究では、日本人透析患者の実臨床における多施設から収集したJ-DOPPSデータを用いて、PPIがESAに対する反応に有害な役割を果たすかどうかを検討した。 その結果、PPIの使用とERIの上昇との間に有意な関連を認めた。 PPIの使用はまた、ESA投与量の増加およびTSAT値の低下と関連していたが、血清Hb値およびフェリチン値とは関連していなかった。 PPI使用とERIの関連については、消化管出血を除き、検討した臨床パラメータによる相互作用は認められなかった。 鉄に関連するTSAT、フェリチン、鉄剤の使用を用いてさらに調整しても、PPI使用とERIの関連は変わらなかった。 血液透析患者の背景には、PPIを処方されやすいということがある。 本研究では、患者の53％がPPIを処方されていた。 これまでの研究でも、透析患者の50％以上がPPIを服用していることが報告されている [32, 33]。 消化管出血やGERDなどの胃腸障害は、透析患者でより頻繁にみられる。 また、PPIは肝代謝が多いため、例えばH2受容体拮抗薬のように腎機能に応じて用量を調節する必要はない [35] 。 そのため、先行研究では血液透析患者においてPPIの過剰使用が見られることが報告されているが、臨床の現場ではPPIの処方が見直されることはほとんどない [36, 37]。 疫学研究では、PPIが肺炎、下痢、クロストリジウム・ディフィシル大腸炎、骨折、低マグネシウム血症、間質性腎炎などの副作用を引き起こすことが明らかにされている [38-42] 。 最近のメタアナリシスでも、血液透析患者におけるPPIの使用は、骨折や全死亡などの有害反応と独立して関連していることが報告されている。 本研究では、血液透析患者におけるPPIおよびESAの投与量とERIの関係を初めて明らかにした。
PPI、貧血、鉄代謝に関するいくつかの先行研究が報告されている。 Termaniniら[43]のZollinger-Ellison症候群患者を対象としたコホート研究では、PPIの長期使用と鉄吸収不良との間に関連はないと結論している。 一方、Lamら[16]は、地域ベースの症例対照研究でPPIの使用と鉄欠乏症を評価し、PPIの長期使用は鉄欠乏症の危険因子であることを示した。 Tran-Duyら [17] も、集団ベースの症例対照研究において、慢性的なPPIの使用が鉄欠乏のリスクを増加させることを明らかにした。 Sarzynskiらの研究 [14] では、PPIを服用している患者はHb値が低く、平均赤血球容積も低いことが報告されている。 PPIと貧血に関する先行研究では、議論のある結果が報告されている [14-17, 43]。 しかし、PPIと貧血を解析した以前の研究では、CKD患者は除外され、ESA投与量も評価されておらず、Hb、TSAT、フェリチンに関する情報も得られていなかった。
貧血は通常Hbまたはヘマトクリットを用いて評価される。 臨床医は日常的にHb値を安定させるためにESAの投与量を調節しているため、本研究でPPI使用の有無によるHb値の差が認められなかった可能性はある。 本研究では、PPIの服用有無にかかわらずHb値は非常に類似していたことから、ERIの差のほとんどはESA投与量の差に起因すると思われる。 栄養不良 [6] 、ビタミンD欠乏 [7] 、レニン-アンジオテンシン阻害薬（ACE-i）の使用、ARBの使用 [8] 、重度の二次性甲状腺機能亢進症など、ESA抵抗性のさまざまな原因が報告されているが、その原因の多くはまだ解明されていない。 高用量のESAを使用している血液透析患者では、臨床的な問題が生じる可能性がある。 この研究では、PPIの使用がESA投与量の増加を引き起こし、ERA抵抗性貧血を引き起こす可能性があることが示された。
PPIと貧血の関連にはいくつかのメカニズムが関与している可能性がある。 第一に、PPIが鉄の吸収を抑制し、鉄欠乏性貧血を引き起こす可能性がある。 胃酸は非ヘム鉄から吸収可能な第一鉄への吸収を促進し、この状態は胃のpHに依存する。 先の動物実験では、オメプラゾールが鉄欠乏食を与えたラットの鉄吸収を阻害することが報告されている [44] 。 さらに、いくつかの臨床研究で、PPIと鉄欠乏性貧血との関連が報告されている [14-16] 。 透析患者が定期的に鉄剤を静脈内投与されている場合、PPIによる胃内pHの変化による鉄吸収低下の影響が緩和され、PPIの使用と鉄欠乏症、PPIによるESA耐性との関連を検出する能力が低下する可能性がある。 日本人の血液透析患者では、鉄剤の静脈内投与は一般的ではないが [13] 、今後の研究では、鉄剤の静脈内投与の程度を考慮することが重要である。（←引用文献あるけど本当…？？） 第2に、PPIがビタミンB12の吸収を阻害し、巨赤芽球性貧血を引き起こす可能性がある。 食物中のビタミンB12はタンパク質と結合しており、胃酸や膵プロテアーゼによって放出される。 タンパク質から放出されたビタミンB12は、胃の胃壁細胞から分泌される糖タンパク質内在因子 [18] と結合し、回腸で吸収される。 PPIは胃酸分泌を阻害し、ビタミンB12の吸収を低下させる [19] 。 ビタミンB12は血球の産生に必須であり、ビタミンB12欠乏症では巨赤芽球性貧血を引き起こす [45, 46]。 第三に、骨髄への影響の詳細な機序は不明であるが、PPIによって細胞減少が誘導されることがいくつかの報告で示されている［47、48］。
PPIの使用はTSATと有意に関連しており、PPIと鉄代謝との関連が示唆されたことから、PPIが貧血に影響を及ぼす機序に鉄因子が部分的に関連している可能性がある。 一方、フェリチン値については、PPI使用群と非使用群で有意差は認められなかった。 PPI（-）群とPPI（＋）群でフェリチン高値につながる因子に差はなかったが、透析患者は鉄代謝以外にもフェリチンに影響する因子を多く持っており、本研究では差がなかった可能性がある。 本研究の結果では、鉄因子を含めた解析後でもPPIとERIは有意に関連していたことから、ビタミンB12やPPIによる直接的な骨髄抑制など、他の機序も考慮する必要があることが示唆される。 本研究におけるERIのサブグループ解析では、GI（＝消化管）出血の有無でERIに影響する有意な相互作用が認められた。 過去に消化管出血の既往がある症例数は少ないが、消化管出血の有無によってPPIのERIへの影響が異なる可能性がある。 通常PPIを使用している活動性消化管出血患者が高用量のESAを使用していた可能性があるため、今回の研究では因果関係を述べることはできない。しかし、他のサブグループ解析では相互作用が認められなかったことから、PPIとERIの関係は患者背景に関係なく一様であると考えられる。 日本では，抗血小板薬や抗凝固薬を処方する際にPPIを使用することが一般的である。 したがって，PPIとこれらの薬剤の間には関係があると考えられる。 抗凝固薬や抗血栓薬の処方は、潜在的な出血のマーカーであるかもしれない。 解析においてこれら2つのレジメンを調整することで、測定不能な交絡因子である潜在的出血の影響を減らすことができると考えられる。
すなわち、日本では他国と異なり、患者が医師の処方箋なしにPPIを入手することができないため[49]、PPI治療に関する情報が欠落することなく得られた。 日本の臨床では、透析患者のHbだけでなくTSATとフェリチン値も定期的（1～3ヵ月に1回）に測定されている。このことは、鉄代謝に関するデータが、カルテを用いた先行研究や地域住民コホートで実施された研究よりも詳細であるという利点がある。 この研究にはいくつかの限界があった。 第一に、これは観察研究であったため、PPI曝露と貧血状態との間に見出された関連は因果関係を立証することができなかった。 最も重要なことは、適応による交絡の恐れがあったことである。PPI処方の理由は胃の症状である可能性があり、それはデータに捉えられておらず、潜血の原因となった可能性があり、最終的に貧血を引き起こした可能性がある。 一方、透析患者のスクリーニング目的でビデオカプセル内視鏡を用いて上部消化管を検査した先行研究 [16] では、無症候性消化管出血は観察されなかったと報告されている。 したがって、このような潜因性出血が本研究で観察された関連に与える影響は重大ではないかもしれない。 第二に、横断的デザインは逆の因果関係を引き起こす可能性がある。 しかし、日常診療において医師が貧血を理由にPPIの処方を変更することはないため、本研究ではその可能性は低い。 第3に、本研究ではESA使用の指標としてERIを用いたが、これは日常臨床で一般的に用いられる指標ではない。 一方、ESA投与量に関する結果もPPI使用群で低かった。 今後、PPIとERI、PPIとESAの投与量について、より詳細な解析を行う必要があると考える。 第四に、慢性炎症は腎性貧血に関与する重要な因子であり、ESA投与量にも関与する。 CRPの限界の一つは欠損値が多いことであり、その対策として多重インピュテーションを用いた。 第5に，消化管出血の診断は過去歴として解析モデルで調整したが，潜在的な無症候性慢性出血が交絡因子となっている可能性は否定できない。 潜因性出血は血液透析患者では少ないと報告されているので、その影響は小さいかもしれない[50]。
結論として、本研究は血液透析患者におけるPPIとERI、ESA投与量、TSATとの関連を明らかにした。 高ERIおよび高用量ESA血液透析患者では、貧血とPPI使用との関連の可能性を考慮すべきである。
実用化
ESA抵抗性貧血は血液透析患者における大きな問題であるが、血液透析患者におけるPPIと貧血またはESAとの関連を解析した研究はほとんどない。 血液透析患者において、PPIとERI、ESA投与量、TSATとの間に関連が認められた。 ERIが高く、ESAの投与量が多い患者では、PPIに関連した貧血の可能性も考慮すべきである。
Citations:
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[7] https://karger.figshare.com/articles/dataset/Supplementary_Material_for_Proton_pump_inhibitors_and_hyporesponsiveness_to_erythropoiesis_stimulating_agents_in_hemodialysis_patients_results_from_the_Japan_Dialysis_Outcomes_and_Practice_Patterns_Study/24515878
[8] https://jglobal.jst.go.jp/detail?JGLOBAL_ID=202402262011221179
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