おはこんばんちはなら
さて、今回は栄養は栄養でも、臨床工学技士は余り接点のない保存期CKDについての論文をご紹介します。
一昔二昔前、世界的にCKD患者に対してはタンパク制限を是とする食事指導がされていました。
ネフローゼ然り、蛋白尿然り、漏れるのであれば、漏れる元を断てばいい戦略だったのでしょう（違ってたらすみません）。
しかし、時代は進み様々なエビデンスが蓄積される中で、「果たしてタンパク質制限指導は正しかったのか？」と見直される時期が来たのかもしれません。
今回はそんなお話をしたいと思います。
では、保存期CKDの栄養指導の世界へようこそ
Abstract
重要性
慢性腎臓病（CKD）を有する高齢者において高タンパク質摂取を避けることは、腎機能低下のリスクを低下させる可能性があるが、生存にとって最適でなくなる可能性があるかどうかはよくわかっていない。
目的
軽度または中等度のCKDを有する高齢者において、総タンパク質摂取量、動物性タンパク質摂取量、植物性タンパク質摂取量と全死亡率との関連を推定し、その結果をCKDを有しない高齢者の結果と比較すること。
デザイン、設定、参加者
60歳以上の地域在住成人からなる3つのコホート（スペインにおける高齢者の心血管健康、栄養、虚弱に関する研究1および2、スウェーデンのKungs Holmenにおける加齢とケアに関する全国研究）のデータを使用した。 参加者は2001年3月から2017年6月の間に募集され、2021年12月から2024年1月まで死亡率について追跡調査された。 食事や死亡率に関する情報がない者、CKDステージ4または5の者、腎代替療法を受けている者、腎移植患者は除外した。 データは当初2023年6月から2024年2月まで解析され、2024年5月に再解析された。
曝露
検証された食事歴および食物摂取頻度調査票により推定された累積蛋白質摂取量。
主要アウトカムおよび測定法
研究アウトカムは10年間の全死因死亡率とし、全国死亡登録により確認した。 慢性腎臓病は、推算糸球体濾過率、尿中アルブミン排泄量、および医療記録からの診断に従って確認した。
結果
研究サンプルは8,543人の参加者と14,399人の観察から構成された。 CKDステージ1～3の4,789人のうち、2,726人（56.9％）が女性で、平均（SD）年齢は78.0（7.2）歳であった。 追跡期間中に1,468人が死亡した。 1.00対0.80g/kg/日の調整ハザード比（HR）は0.88（95％CI、0.79-0.98）、1.20対0.80g/kg/日は0.79（95％CI、0.66-0.95）、1.40対0.80g/kg/日は0.73（95％CI、0.57-0.92）であった。 死亡率との関連は、植物性蛋白質と動物性蛋白質で同等であり（0.20g/kg/日 増加あたりのHRは、それぞれ0.80［95％CI、0.65-0.98］と0.88［95％CI、0.81-0.95］）、75歳未満の参加者と75歳以上の参加者の総蛋白質摂取量では同等であった（総蛋白質摂取量0.20g/kg/日 増加あたりのHRは、それぞれ0.94［95％CI、0.85-1.04］と0.91［95％CI、0.85-0.98］）。 しかし、CKDのない参加者では、CKDのある参加者よりもハザードが低かった（HR、0.20g/kg/日 増加あたりそれぞれ0.85［95％CI、0.79-0.92］および0.92［95％CI、0.86-0.98］；交互作用のP = 0.02）。
結論と関連性
高齢者を対象としたこの多施設共同研究では、総タンパク質、動物性タンパク質、植物性タンパク質の摂取量が多いほど、CKDを有する参加者の死亡率が低いことと関連していた。 CKDのない高齢者ではより強い相関がみられ、軽度または中等度のCKDを有する高齢者では、蛋白質の有益性が有害性を上回る可能性が示唆された。
Limitations[限界]
本研究には限界がある。 SNAC-KとSeniors-ENRICAで栄養摂取量を推定するために使用された器具には基本的な違いがあり、再現性と妥当性は中程度であった21,22。測定誤差を最小化するために可能な限り多くの食事記録を使用したが、縦断的な食事情報はすべての参加者で入手できたわけではなく、CKDの参加者が医療専門家によってタンパク質摂取量の目標値を設定されていたかどうかはわからなかった。 他の観察研究と同様に、蛋白質摂取量と他の栄養素を完全に分離することはできず、多くの変数が自己報告であったため、交絡が残存する可能性がある一方、いくつかの潜在的交絡因子を説明することができなかった。
他の研究の限界の中でも、GFRの測定値はどのコホートでも入手できなかった。 さらに、CKDと潜在的交絡因子に関する情報は、すべてのウェーブとコホートで同じ情報源から得られたわけではない。 ほとんどのCKD症例は医療記録ではなくeGFRによって把握されたため、CKDの原因、腎機能の一過性の低下と慢性的な低下を区別することができなかった。
これらの限界のいくつかは感度分析で対処された。 CKD患者における蛋白質摂取量と死亡率との逆相関は、別の仮定を置くと失われることもあったが、直接的な関連が示された例はなかった。
筆者の一言
はいっ。
というわけで、今回は「タンパク質、実は高齢者ほど摂った方がいいんじゃね？？」というお話でした。ただし、これはあくまで保存期CKDでもstage 1～3bまでを対象にしています。stage 4~5(ESRD)及び腎代替療法、腎移植患者は対象から外れているので注意しましょう。
タンパク質にも動物性と植物性があるってことですけど、それどうやって判別してるんでしょうね。ちょっと興味あります。
で、肝心の各種死亡率ですが、0.80g/kg/dayをreferenceとして、統計的に解析したところ、
- 1.00g/kg/日の調整ハザード比（HR）は0.88（95％CI、0.79-0.98）、
- 1.20g/kg/日は0.79（95％CI、0.66-0.95）
- 1.40g/kg/日は0.73（95％CI、0.57-0.92）
となりました。まぁまぁなHRの結果となりましたね。論文中で植物性及び動物性の摂取量でHRには差が無いとの結果となっています。なので、どちらのタンパク質でもいいので摂取しましょうとなっています。
ただし、健常者ではタンパク質の摂取量にHRで差はあまりつかなかったということなので、やはり、蛋白尿などの何かしら漏出や消耗が関係しているのでしょうか。謎は深まるばかりです。
この研究は先ほども言及したように、腎代替療法を受けている患者は解析対象外です。その為、血液透析患者にそのまま適応できるものではありません。
しかし、nPCR然り、GNRI然り、しっかり代謝回転を起こし、高値を維持することは重要ではないか？と筆者は考えています。勿論これにエビデンスはありません。しかし、患者にはよく言いますが、「しっかり食べないと透析を出来るだけの体力が付かないよ！！」と口酸っぱく言っています。
それによる体重増加も、水分であれば引けてしまいますし、血肉となるのであればDWを挙げてしまえばいいのです。その為の各種マーカーですから。
CNAQ-Jでも、予期しない体重減少は予後の悪化と関係している訳ですし、やはり基礎疾患なりがある人は、体重が増えるに越したことはないのでしょう。うんうん。
今後は、この調査対象が腎代替療法を受けている人々にまで拡大し、高タンパク食がどのように影響するかが解明されることを期待したいと思います。
あとがき
っというわけで、今回はJAMAに掲載された比較的新しい論文をご紹介しました。
筆者は患者と会話するのがめちゃくちゃ好きです。が、そこは仕事なので、情報収集も兼ねています。体重増加が多い時は、なぜ多くなったのか？週末や中日にはどんな風な生活を送っていたのか？友達や孫とお茶でもしたのか。それとも冠婚葬祭があったのか。などを聞き取り、であれば～と代替案を提案したりします。
ただ、一番重要視しているのは「その生活が幸せだったか？」です。
人間、やはり楽しみが無ければ生きるのは辛いものがあります。家族や友人、孫やひ孫と楽しくわちゃわちゃ過ごせて、それが幸せであればそれでいいのです。そうでなければ透析を受けている意味がありませんから。幸せなら、少々の体重増加も目を瞑りましょう。それが幸せってもんです。
これはおそらくどこでも聞かれる言葉ですが、「透析を受けるために生きるのではなく、生きるために透析を受ける」という事を肝に銘じて患者に接しています。大切ですよーこれ（多分。きっと。may be (笑)）
はい。では今回もここら辺でお終いにしたいと思いまーす。
コメント等は随時募集しとるので、よろしくにゃーん。
んじゃばいちゃ～ﾉｼ
翻訳全文
Protein Intake and Mortality in Older Adults With Chronic Kidney Disease
慢性腎臓病の高齢者におけるタンパク質摂取と死亡率
Adrián Carballo-Casla, PhD; Carla Maria Avesani, PhD; Giorgi Beridze, MD; et al
JAMA Netw Open. 2024;7(8):e2426577. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.26577
Key Points[要点]
質問
軽度または中等度の慢性腎臓病（CKD）の高齢者において、総タンパク質摂取量、動物性タンパク質摂取量、植物性タンパク質摂取量と全死亡率との関連は何か？
答え
60歳以上の地域在住成人8543人を対象としたこのコホート研究では、軽度または中等度のCKDの参加者において、総タンパク質摂取量、動物性タンパク質摂取量、植物性タンパク質摂取量の増加は死亡率の低下と関連していた。
これらの所見は、疾患の進行が生存により限定的な役割を果たす可能性のある軽度または中等度のCKDを有する高齢者では、蛋白質の有益性が不利益を上回る可能性があることを示唆している。
Abstract[要旨]
重要性
慢性腎臓病（CKD）を有する高齢者において高タンパク質摂取を避けることは、腎機能低下のリスクを低下させる可能性があるが、生存にとって最適でなくなる可能性があるかどうかはよくわかっていない。
目的
軽度または中等度のCKDを有する高齢者において、総タンパク質摂取量、動物性タンパク質摂取量、植物性タンパク質摂取量と全死亡率との関連を推定し、その結果をCKDを有しない高齢者の結果と比較すること。
デザイン、設定、参加者
60歳以上の地域在住成人からなる3つのコホート（スペインにおける高齢者の心血管健康、栄養、虚弱に関する研究1および2、スウェーデンのKungs Holmenにおける加齢とケアに関する全国研究）のデータを使用した。 参加者は2001年3月から2017年6月の間に募集され、2021年12月から2024年1月まで死亡率について追跡調査された。 食事や死亡率に関する情報がない者、CKDステージ4または5の者、腎代替療法を受けている者、腎移植患者は除外した。 データは当初2023年6月から2024年2月まで解析され、2024年5月に再解析された。
曝露
検証された食事歴および食物摂取頻度調査票により推定された累積蛋白質摂取量。
主要アウトカムおよび測定法
研究アウトカムは10年間の全死因死亡率とし、全国死亡登録により確認した。 慢性腎臓病は、推算糸球体濾過率、尿中アルブミン排泄量、および医療記録からの診断に従って確認した。
結果
研究サンプルは8543人の参加者と14 399人の観察から構成された。 CKDステージ1～3の4789人のうち、2726人（56.9％）が女性で、平均（SD）年齢は78.0（7.2）歳であった。 追跡期間中に1468人が死亡した。 1.00対0.80g/kg/日の調整ハザード比（HR）は0.88（95％CI、0.79-0.98）、1.20対0.80g/kg/日は0.79（95％CI、0.66-0.95）、1.40対0.80g/kg/日は0.73（95％CI、0.57-0.92）であった。 死亡率との関連は、植物性蛋白質と動物性蛋白質で同等であり（0.20g/kg/日 増加あたりのHRは、それぞれ0.80［95％CI、0.65-0.98］と0.88［95％CI、0.81-0.95］）、75歳未満の参加者と75歳以上の参加者の総蛋白質摂取量では同等であった（総蛋白質摂取量0.20g/kg/日 増加あたりのHRは、それぞれ0.94［95％CI、0.85-1.04］と0.91［95％CI、0.85-0.98］）。 しかし、CKDのない参加者では、CKDのある参加者よりもハザードが低かった（HR、0.20g/kg/日 増加あたりそれぞれ0.85［95％CI、0.79-0.92］および0.92［95％CI、0.86-0.98］；交互作用のP = 0.02）。
結論と関連性
高齢者を対象としたこの多施設共同研究では、総タンパク質、動物性タンパク質、植物性タンパク質の摂取量が多いほど、CKDを有する参加者の死亡率が低いことと関連していた。 CKDのない高齢者ではより強い相関がみられ、軽度または中等度のCKDを有する高齢者では、蛋白質の有益性が有害性を上回る可能性が示唆された。
Introduction[はじめに]
加齢は、タンパク質の利用を損ない、その必要量を増加させる臓器やシステムにわたる複数の行動的・生理的変化によって特徴づけられる。一方では、食欲の減退、座りがちな行動、インスリンやタンパク質の同化抵抗性により、利用可能な栄養素が不足するため、タンパク質の合成が減少する1,2。
身体機能を維持し、健康と病気からの回復をサポートするために、健康な高齢者に推奨されるタンパク質量は、1日当たり実体重1.00～1.20g/kg（g/kg/d）である1-3。
高齢者は若年者よりも多くのタンパク質を必要とする可能性があるが、治療法がなく罹患率や死亡率が高いことが多い高齢者の代表的な疾患である慢性腎臓病（CKD）の患者では、タンパク質の摂取量が多いと疾患の進行が早まる可能性がある4,5。 現在のガイドラインによると、軽度のCKD（ステージ1および2）の成人には高タンパク質摂取（1.30g/kg/d以上）を避けるように、中等度または重度のCKD（透析を受けていないステージ3～5）の成人にはタンパク質摂取を0.60～0.80g/kg/日に制限するように勧められている4-6。 このような低タンパク質摂取のレジメンは、透析を受けていないCKDステージ4および5の人のCKD進行速度を遅らせ、代謝異常を改善することが示されている7-9。重度のCKDを有するあらゆる年齢の成人における利点にもかかわらず、軽度または中等度のCKDを有する高齢者におけるタンパク質摂取制限の全体的な健康への影響、およびこの影響がCKDのない高齢者で異なるかどうかについては、十分な証拠が得られていない4-6。 最新のガイドラインでは、虚弱やサルコペニアなどの基礎疾患を有する高齢者については、より高いタンパク質摂取目標値を設定する余地が残されているが、具体的な推奨を行うにはより多くのデータが必要である5。 CKD高齢者の死亡率に関する観察研究は、多くの場合、規模が小さいか中程度であり、単一の環境で実施され、タンパク質摂取量の時点推定値を用いている10-12。一方、無作為化臨床試験は、一般的にすべての年齢のCKD患者を対象としており、高齢者におけるタンパク質摂取量の変化を分析する検出力が不足している13,14。
植物性タンパク質は、残存するネフロンへの影響が少なく、糸球体過濾過を緩和し、タンパク尿を減少させ、腎機能を維持し、代謝異常から保護する可能性がある一方、動物性タンパク質は生物学的価値が高く、同化能があるため、その摂取は栄養状態の改善につながる可能性がある4-6,15,16。 しかしながら、CKDを有する高齢者において、植物性タンパク質を多く含む食事が、既知の欠点を伴わずに高タンパク質摂取の利点をもたらすかどうかについては、まだ検討されていない。
本研究では、3つのコホートからの縦断的データをプールして、軽度または中等度のCKDを有する高齢者における総タンパク質摂取量、動物性タンパク質摂取量、植物性タンパク質摂取量と全死亡率との関連を推定し、その結果をCKDを有さない高齢者の結果と比較した。 加齢に関連した生理学的変化を検討し、より良いリスク層別化を可能にするために、75歳未満の参加者と75歳以上の参加者の違いも分析した。
Methods[方法]
研究デザインと参加者
このマルチコホート研究は、観察コホート研究の報告ガイドラインであるStrengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology（STROBE）に従っている。 解析には3つの研究が含まれた。 The Study on Cardiovascular Health, Nutrition and Frailty in Older Adults in Spain（Seniors-ENRICA） 1と2は、それぞれスペインの60歳以上と65歳以上の無作為抽出された地域居住者のコホートである17,18。 食事変数などを最大限に利用するため、Seniors-ENRICA 1の4ウェーブ（2008年3月～2010年9月、2012年2月～11月、2014年11月～2015年6月、2017年1月～7月）とSeniors-ENRICA 2の3ウェーブ（2015年12月～2017年6月、2018年9月～2019年10月、2021年11月～2023年2月）からデータを取得した。 マドリードのLa Paz大学病院の臨床研究倫理委員会が研究プロトコルを承認し、すべての参加者が各研究の受診時に書面によるインフォームドコンセントを行った。 Swedish National Study on Aging and Care in Kungsholmen（SNAC-K）は、スウェーデンのストックホルムに住む無作為抽出された60歳以上の成人を対象とした縦断的な地域ベースのコホートである19,20。すべての参加者が2001年3月から2004年8月、2007年2月から2010年10月の検査に参加し、78歳以上の参加者は2004年11月から2007年5月にも評価を受けた。 SNAC-Kはストックホルムの地域倫理審査委員会（Regional Ethical Review Board）によって承認され、参加者またはその近親者から書面によるインフォームド・コンセントを得た。
Study Variables [研究変数]
食事
前年の習慣的な食物消費量は、Senior-ENRICA 1の4ウェーブのうち3ウェーブ、Senior-ENRICA 2の3ウェーブのうち2ウェーブにおいて、面接者が実施し、妥当性が確認された電子的な食事歴で取得された21。食物消費量を栄養素に変換するために、食事歴はスペイン語およびその他の標準的な食品成分表のデータを使用した21。 SNAC-K の全ウェーブにおいて、食事データは、98 の食品と飲料からなる、半定量的で検証済みの自記式食品摂取頻度調査票を用いて収集された。 穀類、豆類、ナッツ類、その他の植物性タンパク質は植物性タンパク質とみなされ、乳製品、肉、卵、魚、その他の動物性タンパク質は動物性タンパク質とみなされた。
慢性腎臓病
すべてのコホートにおいて、推定糸球体濾過量（eGFR）は、特に高齢者向けに調整されたBerlin Initiative Study式を用いて算出された： スポット尿サンプルを提供したSeniors-ENRICAコホートの参加者については、24時間に少なくとも30mgの尿中アルブミン排泄に対して高い特異性が示されていることから、少なくとも20mg/L（g/Lに換算する場合は1000で割る）のアルブミン値を腎障害の指標として使用した24。 また、Senior-ENRICA 1とSNAC-Kのデータ収集ウェーブ間のCKDによる死亡の情報を使用し、国際疾病統計分類第10改訂版のコードにより腎代替療法と腎移植を受けている参加者を特定した。 CKDの定義は、eGFRが60mL/分/1.73m2未満、尿アルブミン値が高い、死前または死後の医学的診断、腎代替療法、腎移植とした。 CKDの参加者は、腎臓病ガイドラインのステージ1から5に分類された： Improving Global Outcomesガイドライン5
死亡率
Seniors-ENRICAのコホートでは、死亡率はSpanish National Death Indexで確認した。 SNAC-Kコホートでは、このような情報はSwedish Cause of Death Registerから入手可能であった。 SNAC-K では2021年12月まで、Senior-ENRICA 1 および 2 では2024年1月までデータが入手可能であった17,23。
その他の変数
潜在的な交絡因子としては、性別、年齢、居住形態、以前の職業、教育レベル、タバコ喫煙、軽度および中等度の身体活動、肥満度、糖尿病、心血管疾患、慢性肺疾患、筋骨格系疾患、がん、うつ病および気分障害、エネルギー、一価不飽和脂肪、砂糖、アルコール、ナトリウムの摂取量などがあった。 人種および民族については、Senior-ENRICA 2およびSNAC-Kではデータが得られなかったため考慮しなかった。 潜在的交絡因子とそのデータソースに関する情報は、補遺1のeMethods 1に掲載されている。
分析サンプル
募集した10,149人の参加者のうち、食事に関する情報がない1566人と死亡率に関する情報がない1人を除外した。 さらに、CKDステージ4または5の参加者（n = 30）、腎代替療法を受けている参加者（n = 7）、および腎移植レシピエント（n = 2）を除外した。 追跡期間中の参加者の観察除外にも同じ基準が用いられた（補足1の図1）。
Statistical Analysis[統計解析]
主要解析
2023年6月から2024年2月までのデータを当初解析し、2024年5月に再解析した。 蛋白質摂取と死亡率との関連をハザード比（HR）および95％CIでまとめ、Cox比例ハザード回帰を用いて推定した。 長期的な食事摂取を表し、個人内変動を最小化するために、Andersen and Gill25モデルを実施し、各参加者について時間間隔ごとに1観察があるようにデータを設定した。 各観測について、タンパク質摂取量および連続的な潜在的交絡因子の累積平均値、およびCKDおよびカテゴリー的な潜在的交絡因子に関する最新の情報を使用した26。すべてのモデルは、コホートおよび前述の社会人口統計学的変数、ライフスタイル変数、罹病変数、および食事変数で調整した。 コホート間の結果の比較可能性を高めるため、参加者は追跡期間10年で打ち切られた。
タンパク質摂取量は、1日当たり体重1kg当たりグラム数で表した1,2,5,6。非線形傾向をよりよくとらえ、検出力の低下を最小化するため、総タンパク質摂取量は0.05未満を四捨五入し、制限付き三次スプラインとしてモデル化した27。 1,2,5,6また、総タンパク質摂取量を線形変数（0.2g/kg/d単位）としてモデル化した。 動物性タンパク質および植物性タンパク質の摂取量は、主な動物性タンパク質源および植物性タンパク質源（すなわち、乳製品、肉類、魚類、および穀類）と同様に、同様の手順で操作した。
データセットの不完全な情報を考慮するために、連鎖方程式による多重代入を使用した（補足1のeMethods 2）。 各変数、収集波、およびコホートについてデータが欠落している参加者の観察数は、補足1のeTable 1で見ることができる。
交互作用および補助的解析
総タンパク質摂取量とCKDの間の2元乗法交互作用、およびタンパク質摂取量、CKD、年齢（75歳未満 vs 75歳以上）の間の3元乗法交互作用を有するモデルからハザード比および95％CIを得た。 サブグループ間の研究の関連性の強さの違いは、線形仮説のWald検定から得られた交互作用のP値で評価した。 総タンパク質摂取量、CKD、コホート間の交互作用、および前者2変数と性別間の交互作用については、補助的解析で追加的に検討した。 総タンパク質摂取量以外にも、動物性タンパク質摂取量とCKD、植物性タンパク質摂取量とCKD（および必要に応じて年齢）の間の乗法的相互作用を統合したモデルを構築した。 すべてのモデルは主効果項と交互作用項の両方を含み、有意水準はα<.05とし、仮説検定は両側とした。 また、タンパク質の摂取量（ベースラインから直近の追跡調査まで）と植物性タンパク質の割合の変化が死亡率とどのように関連しているかを評価した。 結果の頑健性を検証するため、15の感度分析を実施した。感度分析の詳細については、補足1のeMethods 3に記載されている。 すべての統計解析はStata, version 18.0 (StataCorp LLC)を用いて行った。
Results[結果]
CKDで層別化した14399例の参加者の特徴を表1に示す。 CKDを有する2726例（56.9％）は女性、2063例（43.1％）は男性であった。 平均（SD）年齢は78.0（7.2）歳、CKD重症度分布は以下の通りであった： CKD患者49人（1.0％）がステージ1、726人（15.2％）がステージ2、3323人（69.4％）がステージ3A、691人（14.4％）がステージ3Bであった。 CKD患者の総タンパク質摂取量の平均（SD）は1.15（0.37）g/kg/日であった。 虚弱（フレイル）の表現型32を有する参加者観察は、CKDを有する参加者の452人（9.4％）およびCKDを有さない参加者の306人（3.2％）を構成した（データは示さず）。 CKDと年齢、およびCKDとコホートで層別化した参加者観察の特徴を、それぞれ補足1の表2および表3に示す。
主な結果
最大10.0年の追跡の結果、1468人が死亡した。 表2に示すように、CKD患者では総タンパク質摂取量が多いほど死亡率が低かった。 総タンパク質摂取量が1.00対0.80g/kg/日の場合のHRは0.88（95％CI、0.79-0.98）、1.20対0.80g/kg/日の場合のHRは0.79（95％CI、0.66-0.95）、1.40対0.80g/kg/日の場合のHRは0.73（95％CI、0.57-0.92）、1.60対0.80g/kg/日の場合のHRは0.67（95％CI、0.51-0.89）であった。 75歳未満（HR、0.94［95％CI、0.85-1.04］） vs 75歳以上（HR、0.91［95％CI、0.85-0.98］ , 交互作用のP = 0.51）において、0.20g/kg/日の増加につき関連は一貫しており（表3）、直線性からの逸脱は認められなかった（図1）。
CKD患者における蛋白源について検討すると、0.20g/kg/日 増加あたり、植物性蛋白（HR、0.80［95％CI、0.65-0.98］）は動物性蛋白（HR、0.88［95％CI、0.81-0.95］）と同等の死亡率との関連を示した（係数の差のP = 0.34）（表2）。 植物性蛋白質の関連は、75歳未満の参加者（HR、0.78［95％CI、0.57-1.07］）対75歳以上（0.81［95％CI、0.65-1.00］）において、植物性蛋白質の摂取量が0.20g/kg/日 増加するごとに同様であった（交互作用のP = 0.82）。 75歳未満（HR、0.93［95％CI、0.82-1.06］）と75歳以上（HR、0.87［95％CI、0.80-0.95］）の動物性蛋白質摂取量についても、0.20g/kg/日 増加につき同様の関連が認められた（交互作用のP = 0.32）（表3）。 死亡率との関連は、75歳未満の参加者における植物性蛋白質摂取量（0.45-0.50g/kg/日 で頭打ち；非直線性のP = 0.02）を除き、直線的傾向をたどった（図2）。
Interactions and Ancillary Analyses[相互作用と補助的分析]
総タンパク質摂取量と死亡率との逆相関は、CKDのない参加者（0.20g/kg/日 増加あたりHR、0.85［95％CI、0.79-0.92］）では、CKDのある参加者（0.20g/kg/日 増加あたりHR、0.92［95％CI、0.86-0.98］；交互作用のP = 0.02）に比べて強かった（表2）。 植物性タンパク質の摂取は、CKDのない参加者（HR、0.61［95％CI、0.50-0.76］）において、CKDのある参加者（HR、0.80［95％CI、0.65-0.98］；交互作用のP = .交互作用のP = 0.005）、一方、動物性蛋白質摂取のない人とCKDのある人では死亡リスクは同程度であった（HR、0.89［95％CI、0.82-0.98］および0.88［95％CI、0.81-0.95］；交互作用のP = 0.74）（表2）。 総タンパク質摂取量とCKDの間の有意な交互作用は、個々のコホートでも、男女間でも生じなかった（補足1の図2および図3）。
CKD参加者における主な動物性蛋白源および植物性蛋白源について検討したところ、魚および穀類蛋白質の摂取は、死亡率との逆相関を示した（HR、0.90［95％CI、0.84-0.97］および0.84［95％CI、0.72-0.97］/0.2g/kg/日 増加するごとに、それぞれ0.90［95％CI、0.84-0.97］および0.84［95％CI、0.72-0.97］）、乳製品および肉タンパク質は有意ではない傾向を示した（HR、乳製品タンパク質で0.95［95％CI、0.89-1.00］および肉タンパク質で0.96［95％CI、0.91-1.02］）（補足1の表4）。 植物性タンパク質の摂取量の経時的増加（総タンパク質または動物性タンパク質ではない）は、植物性タンパク質の割合が死亡リスクと関連していなくても（補足1の表5）、死亡率の低下と関連していた（補足1の図4）。 15の感度分析のうち11の感度分析で、研究の関連は同等または増加のままであった（補足1の表6）。
Discussion[議論]
解釈
本マルチコホート研究の結果は、透析を受けていないCKDステージ3～5の高齢者において、蛋白質摂取量と死亡率との間に中立または逆の関連を認めた観察研究10～12と一致している。 第2に、フランスの60歳以上のCKD患者356人では、総タンパク質摂取量の増加は3年後の死亡率の増加とは関連していなかった12。第3に、日本の65歳以上のCKD成人259人では、参加者はCKD病期によってタンパク質摂取を制限するようにアドバイスされていたが、総タンパク質摂取量の増加は4年間の全死亡リスクの低下と関連していた11。
無作為化臨床試験の最新のCochraneシステマティックレビュー13,14では、糖尿病のないCKDのある全年齢の成人において、0.30～0.40g/kg/日または0.50～0.60g/kg/日のタンパク質摂取量は、0.80g/kg/日以上と比較した場合、死亡リスクにおそらく影響しないが、糖尿病性腎臓病のある成人では、0.60～0.80g/kg/日のタンパク質摂取量は、1.00g/kg/d以上と比較した場合、死亡リスクにほとんど差がない可能性があるとしている。
われわれの解析では、CKD患者では総タンパク質摂取量と死亡率との間に逆相関が観察されたが、CKDのない人に比べてやや弱い相関であった。 これまでの研究と合わせると、軽症または中等症のCKDを有する高齢者では、蛋白質の有益性がリスクを上回り、疾患の進行が生存に果たす役割はより限定的である可能性が示唆される。
具体的には、高齢者におけるタンパク質の欠乏は、筋肉、骨格、および免疫機能の障害を引き起こす可能性がある一方で、タンパク質の摂取量が多いほど、筋肉量および筋力が増加し、骨量減少の速度が遅くなり、骨密度が高くなり、フレイルのリスクが低下し、心血管機能が改善し、病気からの回復（創傷治癒を含む）が促進される。1,2 タンパク質補給は、特に高齢患者において、また栄養不良やその他の老年症候群がある場合において、高齢者の死亡リスクを低下させるようである（おそらく分岐鎖アミノ酸レベルを上昇させることにより）1,2,28,29。
高齢者におけるCKDの進行とタンパク質の摂取を関連付けるエビデンスも存在するが、一貫性はない。 合計2,700人以上の参加者を対象とした3つのコホート研究11,30,31において、1つの報告ではeGFRの低下が遅く、もう1つの報告ではeGFRの低下は速いが末期腎臓病のリスクは同等であることが、タンパク質摂取量が多いことと関連していることが示された。 同じコホートにおいて、タンパク源に関する分析では、植物性タンパク質はeGFRの変化と関連しないか、腎機能の緩やかな低下と関連することが示された30,31。無作為化臨床試験では、全年齢の糖尿病性腎臓病の成人において、0.60～0.80g/kg/日のタンパク質摂取は、1.00g/kg/日以上の摂取と比較して、eGFRの変化に対する効果が不確実であることが示されている14。
本研究では、植物性蛋白質の摂取と死亡率との間の逆相関は、CKDのない人よりもCKDのある人の方がかなり弱かった。 観察された差の説明は推測に頼らざるを得ない。 一方では、植物性タンパク質の生物学的価値がやや低いため、筋肉量および筋肉機能に対するタンパク質の有益な作用が緩和され、CKDの有無にかかわらず高齢者に異なる影響を及ぼす可能性がある（我々の研究では、CKDの参加者はフレイルである傾向が強かった）15,32。他方では、植物はリンとカリウムの供給源であるため、CKD患者、特にステージ3B以上の患者では、高リン血症および高カリウム血症のリスクが高まる可能性がある33。 いずれにせよ、CKD患者において、植物性タンパク質と動物性タンパク質の摂取と死亡率との間に同程度の関連が認められたことから、植物性タンパク質の摂取を控えるべきであると推論することはできない。
一般化可能性
タンパク質源の生物学的作用は、総タンパク質摂取量と食事中の植物性タンパク質の割合に左右される可能性がある。 本研究では、総タンパク質の68％が動物性由来であっただけでなく、平均（SD）タンパク質摂取量は中等度CKD患者に対する現行の推奨値を大きく上回っていた5,6。このことは、植物性および／または低タンパク質食を実践している高齢者に対する本研究結果の一般化可能性を損なう可能性があり、これらの結果が重度のCKD患者に適用できるかどうかは不明である。 SNAC-KおよびSeniors-ENRICA 2コホートで得られた知見の一般化可能性は、そのような国の一般集団には限られるかもしれない。 最後に、Senior-ENRICA 1コホートの参加者は大部分が白人（99.3％）であり、Senior-ENRICA 2とSNAC-Kでは人種と民族に関するデータが不足していた。
Limitations[限界]
本研究には限界がある。 SNAC-KとSeniors-ENRICAで栄養摂取量を推定するために使用された器具には基本的な違いがあり、再現性と妥当性は中程度であった21,22。測定誤差を最小化するために可能な限り多くの食事記録を使用したが、縦断的な食事情報はすべての参加者で入手できたわけではなく、CKDの参加者が医療専門家によってタンパク質摂取量の目標値を設定されていたかどうかはわからなかった。 他の観察研究と同様に、蛋白質摂取量と他の栄養素を完全に分離することはできず、多くの変数が自己報告であったため、交絡が残存する可能性がある一方、いくつかの潜在的交絡因子を説明することができなかった。
他の研究の限界の中でも、GFRの測定値はどのコホートでも入手できなかった。 さらに、CKDと潜在的交絡因子に関する情報は、すべてのウェーブとコホートで同じ情報源から得られたわけではない。 ほとんどのCKD症例は医療記録ではなくeGFRによって把握されたため、CKDの原因、腎機能の一過性の低下と慢性的な低下を区別することができなかった。
これらの限界のいくつかは感度分析で対処された。 CKD患者における蛋白質摂取量と死亡率との逆相関は、別の仮定を置くと失われることもあったが、直接的な関連が示された例はなかった。
Conclusions[結論]
この多施設共同研究において、総タンパク質、動物性タンパク質、植物性タンパク質の摂取量が多いほど、CKDを有する高齢者の死亡率が低いことが示された。 CKDのない高齢者においてより強い関連がみられたことから、軽度または中等度のCKDを有する高齢者では、蛋白質の有益性が有害性を上回る可能性が示唆された。
今回の知見が、蛋白質の摂取量が少ない、あるいは植物性食品が主な蛋白源であるような環境に当てはまるかどうかは不明である。 重度CKD高齢者や多様な民族の高齢者を対象とした研究も必要である。 CKD高齢者において、蛋白質摂取量の変更が死亡率に影響を及ぼすかどうかについては、将来の無作為化試験で検討されるであろう。
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