おはこんばんちはなら～
今回は様々な界隈で議論される、「アルブミンリークはどこまで許容されるのか？」「漏らしたら予後にどのような影響が出るのか？」「そもそも漏出していいのか？」についての特集です！！
筆者も幾度となく？記事は書いてきました。
そんなアルブミン漏出議論ですが、2022年に出された論文をご紹介します！！
ぐだぐだ前置きしても仕方がないので、早速行きましょう！！
ではアルブミンの世界へようこそ！！
Abstract[要旨]
背景
全死因死亡率は、血液透析（HD）よりも前希釈（pre）および後希釈（post）オンライン血液濾過（OHDF）において高置換量の方が低く、死亡率はOHDF前群と後群で有意差はない。 置換量が多いと生存率が向上するにもかかわらず、限界があるかもしれない。 一方、HDにおける正常アルブミン血症または高アルブミン漏出は死亡率を低下させる可能性があり、超高フラックス（SHF）膜透析器は低フラックス膜透析器および高フラックス膜透析器と比較して死亡率を低下させる可能性がある。 ここでは、OHDFおよびSHF-HDにおける血清アルブミン濃度（s-Alb）、アルブミン漏出および置換量と全死亡率との関連を検討した。
方法
2017年4月1日から7月1日までに透析を受けた患者を対象とした3年間の後方視的観察研究において、安定期患者783例（SHF-HD：355例、OHDF：428例）を用いて傾向スコアマッチモデルを作成した。 Kaplan-Meier生存曲線の比較にはlog-rank検定、ハザード比（HR）の算出にはCox回帰分析を用いた。 またCox回帰分析を用いて、推定アルブミン漏出量（EAL）と置換量が3年全死因死亡率に及ぼす影響を比較した。
結果
全死亡率は、EALが高い方が低い方よりも有意に低かった（SHF-HD：P = 0.012、log-rank検定；HR、0.44；95％信頼区間[CI]0.23-0.85；OHDF： OHDF：P=0.027、log-rank検定、HR：0.41、95％信頼区間［CI］：0.18-0.93）。 EALが高い場合の死亡率は、s-Albに有意差があるにもかかわらず、SHF-HD（3.5±0.1g/dLと3.2±0.2g/dL）とOHDF（3.6±0.2と3.2±0.1g/dL）では、s-Albが高い場合と低い場合で有意差はなかった。 死亡率は、SHF-HDとOHDFの間で、EALの範囲が高くても、EALの差が小さくても、有意差はなかった。 OHDF前の死亡率は、置換量ではなくEALと有意な相関があり（P = 0.007、β – 0.32）、OHDF後の死亡率は死亡数が少なかったため解析されなかった。
結論
この結果は、OHDF患者およびSHF-HD患者のいずれにおいても、EALが低い場合よりも高い場合の方が生存率がより改善すること、軽度から中等度の低アルブミン血症を伴うEALが高い場合でも、OHDF患者およびSHF-HD患者の生存率が必ずしも悪化しないこと、EALが同程度のOHDF患者とSHF-HD患者の生存率は同等であることを示唆している。
Limitations
本研究の主な限界は、EALの精度とその変動（特に血液透析フィルター）であった。 すべての患者から4時間分の透析廃液を同時に採取することは不可能であるため、6人の患者について試験開始前に平均アルブミン漏出量を評価した。 さらに、EALの平均値をダイアライザー、血液透析フィルター、置換量に基づいて各患者に割り当てた（Additional file 1: Table S1およびAdditional file 2: Table S2）。 ダイアライザーのEALはロット番号によってほとんど変化しないが、血液透析フィルターのEALはロット番号だけでなく、TMPとFFの変動、特にPost-OHDFの高容量での変動にも影響される。 したがって、EALの代わりに全例で同時に測定できる大中分子または大分子の除去率の指標を決定する必要がある。 遊離α1-ミクログロブリン（α1MG）とアルブミンのストークス半径は、分子量が異なる（それぞれ33-66kDa）にもかかわらず、それぞれ28.6Å [29] と35.5Å [30] で類似している。 α1MGはIgA、プロトロンビン、アルブミンと複合体を形成するが[31]、これらの複合体のストークス半径は不明である。 予備的検討では、α1MGの除去量とアルブミン漏出量に対する濃度効果を除くためにヘマトクリット値で補正したα1MGの減少率（RR）との関係を、アルブミン漏出量の対数値を用いて対数回帰モデルの式を求めた後、対数回帰曲線で描いた（Additional file 4: Figure S2a, b）。 両式とも有意な回帰係数を示し、それぞれの決定係数R2は0.547と0.435であり、アルブミン漏出量に対するα1MGの除去量とα1MGのRRの間には強い関係があることが示された。 次に、線形回帰モデルの式を求めた後、α1MGの除去量とα1MGのRRとの関係を回帰直線で表した（Additional file 4: Figure S2c）。 得られた回帰係数は有意であり、決定係数R2は0.507であった。 したがって、α1MGのRRはすべての症例で同時に測定することができ、アルブミン漏出量の測定に取って代わる可能性がある。 しかし、アルブミン漏出量が8.0 g/sessionを超えるか、α1MGの除去量が250 mg/sessionを超えると、この強い相関は消失することに注意すべきである（Additional file 5: Figure S3およびAdditional file 6: Figure S4）。 希釈法に関しては、アルブミン漏出量とα1MGの除去量は、Pre-OHDFとPost-OHDFの両方で有意に相関していたが（Additional file 7: Figure S5）、Post-OHDFの方がPre-OHDFよりも有意に高かった（8.7±5.1 vs. 6.0±3.5 g/session、P < 0.001、199.9±65.7 vs. 173.0±62.2 mg/session、P < 0.001）。 アルブミン漏出量を3.0～5.0g/セッション未満に揃えた場合、アルブミン漏出量とα1MGの除去量には、Pre-OHDFとPost-OHDFで有意差はなかった（3.9±0.5 vs. 4.0±0.5 g/session、P = 0.579、141.7 ± 31.4 vs 143.2 ± 37.9 mg/session、P = 0.897）、アルブミン漏出とα1MGの除去量はPre-OHDFでのみ有意に相関していた（Additional file 8: Figure S6）。 患者数が少なかったため、PSM後も11群中4群で患者特性が異なっていた。 私たちの法人は7施設で構成され、各施設で提供される医療の質の差をなくすことを目的に、透析条件、ドライウエイト、慢性腎臓病関連ミネラル・骨障害、慢性腎臓病関連貧血、バスキュラーアクセスをカバーする統一した基本的な医療管理方針を作成しました。 この方針は血液浄化管理センターによって定期的に見直されている。 原則として、QBは250-300mL/分、QDおよび総QD定数は500mL/分とする。 医療管理の質や透析条件など、観察されない背景因子には有意差はないようである。 したがって、観察された背景因子に有意差があったとしても、キャリパー値[17]を用いたPSMを用いた場合の結果は信頼できると考えられる。 SHF-HDまたはOHDFを受けた患者の透析ビンテージは3ヵ月以上であったが、残存腎機能に関するデータはない。 われわれの所見を確認するためには、ランダム化比較試験が必要である。
全体に対する解釈
というわけで、今回はとても筆者の意見よりの論文をご紹介です。
基本的に筆者はOHDFでアルブミンの漏出を許容する派です。
しかし、今回紹介する論文ではHDにおいても、推定アルブミン漏出量が多い群が少ない群に比して死亡率に有意差が付いて低い。という結果となりました。尚、血清アルブミン値に関しては有意差が付きませんでした。つまり、漏出させてもその分のアルブミンを人体は生成する。ということかもしれません。
HDとOHDFでの推定アルブミン漏出量においても、3群比較で血清アルブミン値に有意差は付きませんでした。ということは、やはり漏出量と血清アルブミン値には関連はなさそうです。
Discussionの項にもあるとおり、
- (i)OHDFとSHF-HDの両患者において、EALが低い場合よりも高い場合の方が生存率が改善すること
- (ii)軽度から中等度の低アルブミン血症を伴うEALが高い場合でも、OHDFとSHF-HDの生存率を必ずしも悪化させないこと
- (iii)EALが同程度のOHDF患者とSHF-HD患者の生存率は同等であること
- (iv)Pre-OHDFの患者の生存率は、置換量よりもアルブミン漏出の影響を受けること
上記を示唆した初の研究という事です。
確かに、他と比較検討が出来ないという点では推奨度は低いかもしれませんが、エビデンスとしては中々強いのではないでしょうか。
今回の検討において、血流量による効率の向上は、本来であれば生存率が向上するという事実があるにも拘らず、ある条件下ではSHF-HD（日本で言うハイパフォーマンスメンブレン：HPM）とOHDFでは生存率が同等である。という解析にも驚き桃ノ木です。
他にもDiscussionの項には実に興味深い考察が列挙されていますが、あまりの長文故、読者の皆様の判断に委ねようかと思います。
あとがき
はいっ！
というわかで、今回はアルブミンはどんどん出していこう！！を強力に推進する the HISTRY studyをご紹介しました！
ほらー！！いったじゃん！！アルブミンは出した方がいいんだって！！←
とか言うのは置いといて。
チェリーピッキングが過ぎる。とお叱りは受けるかもしれませんね。しかし、この内容の論文は、これからの世界の透析の方向性を牽引するには十分ではないか？と考えます。
欧州の様な低アルブミン漏出では予後は伸びず、日本の様にHPMを用いた高効率HD/OHDFにより、高アルブミン漏出を許容することで、予後は延伸するということが示唆されました。
これまで、生存率に寄与する法則は「透析時間＞＞＞＞超えられない壁＞＞＞＞血流量＝膜面積」でありました。しかし、この間を埋めるかのように「透析時間＞＞アルブミン漏出量＞置換液量＞血流量＝膜面積」という順序が出来たかもしれません。事実、ESHOL studyなどで高置換HDFで予後が伸びたのは、置換量ではなくアルブミン漏出量が関係しているのではないか？という推測も立っています。
今後はさらに細かい解析やRCTが組まれ、さらに強固なエビデンスが構築されることを切に願います。
筆者としては、この論文をどのように職場に解らせるべきかに頭を痛ませています。果たして理解できる人間が居るのかどうなのか・・・無理なんだろうな～・・・論文は論文！！現実は現実！！とかぬかすからな～・・・・はぁ・・・
さ、というわけで今回はここらへんで。あ、論文の翻訳全文は下記に掲載していますので是非。
ではまったね～～ノシ
翻訳全文
Effects of high albumin leakage on survival between online hemodiafiltration and super high-flux hemodialysis: the HISTORY study
高アルブミン漏出がオンライン血液濾過透析と超高流量血液透析の生存率に及ぼす影響：HISTORY試験
Kazuyoshi Okada, Manabu Tashiro, Hiroyuki Michiwaki, Tomoko Inoue, Hisato Shima, Jun Minakuchi & Shu Kawashima
Renal Replacement Therapy volume 8, Article number: 52 (2022)
Abstract[要旨]
背景
全死因死亡率は、血液透析（HD）よりも前希釈（pre）および後希釈（post）オンライン血液濾過（OHDF）において高置換量の方が低く、死亡率はOHDF前群と後群で有意差はない。 置換量が多いと生存率が向上するにもかかわらず、限界があるかもしれない。 一方、HDにおける正常アルブミン血症または高アルブミン漏出は死亡率を低下させる可能性があり、超高フラックス（SHF）膜透析器は低フラックス膜透析器および高フラックス膜透析器と比較して死亡率を低下させる可能性がある。 ここでは、OHDFおよびSHF-HDにおける血清アルブミン濃度（s-Alb）、アルブミン漏出および置換量と全死亡率との関連を検討した。
方法
2017年4月1日から7月1日までに透析を受けた患者を対象とした3年間の後方視的観察研究において、安定期患者783例（SHF-HD：355例、OHDF：428例）を用いて傾向スコアマッチモデルを作成した。 Kaplan-Meier生存曲線の比較にはlog-rank検定、ハザード比（HR）の算出にはCox回帰分析を用いた。 またCox回帰分析を用いて、推定アルブミン漏出量（EAL）と置換量が3年全死因死亡率に及ぼす影響を比較した。
結果
全死亡率は、EALが高い方が低い方よりも有意に低かった（SHF-HD：P = 0.012、log-rank検定；HR、0.44；95％信頼区間[CI]0.23-0.85；OHDF： OHDF：P=0.027、log-rank検定、HR：0.41、95％信頼区間［CI］：0.18-0.93）。 EALが高い場合の死亡率は、s-Albに有意差があるにもかかわらず、SHF-HD（3.5±0.1g/dLと3.2±0.2g/dL）とOHDF（3.6±0.2と3.2±0.1g/dL）では、s-Albが高い場合と低い場合で有意差はなかった。 死亡率は、SHF-HDとOHDFの間で、EALの範囲が高くても、EALの差が小さくても、有意差はなかった。 OHDF前の死亡率は、置換量ではなくEALと有意な相関があり（P = 0.007、β – 0.32）、OHDF後の死亡率は死亡数が少なかったため解析されなかった。
結論
この結果は、OHDF患者およびSHF-HD患者のいずれにおいても、EALが低い場合よりも高い場合の方が生存率がより改善すること、軽度から中等度の低アルブミン血症を伴うEALが高い場合でも、OHDF患者およびSHF-HD患者の生存率が必ずしも悪化しないこと、EALが同程度のOHDF患者とSHF-HD患者の生存率は同等であることを示唆している。
Introduction[はじめに]
内因性尿毒症毒素は、最近、低分子（0.5 kDa未満）、低中分子（0.5～15 kDa）、中分子（15～25 kDa）、大中分子（25～58 kDa）、および大分子（58～170 kDa）に分類されている[1]。 高流量膜透析器は一般に、β2ミクログロブリン（β2MG）のような低中分子の除去には優れていますが、中分子の除去には劣ります。 また、対流と置換量に依存する大中分子を除去することも重要であると考えられている。 そこで、オンライン血液透析濾過（OHDF）が開発された。 ヨーロッパでは、低透過膜を使用した大量（16～26 L）の後希釈OHDF（ヨーロッパ式後OHDFと定義）が、アルブミン漏れが3.4 g/セッションを超えない [2]、または23 L/セッション/1.73 m2の対流量で5 g/セッションを超えない [3]で実施されており、血液透析フィルターの性能はほとんど心配ないことが示唆されている。 一方、日本では、置換量6～16Lの後希釈OHDFか、置換量24～84Lの前希釈OHDF(pre-OHDF)のいずれかが、中等度から高透過性の膜(日本式OHDFと定義される)を用いて行われており、多くの施設でアルブミン漏れは5g/セッション以下とされている[4]。 しかし、許容される血清アルブミン濃度（s-Alb）は施設によって異なり、日本では低アルブミン血症（s-Alb≦3.5g/dL）だけでなく正常アルブミン血症（s-Alb≧3.6g/dL）の患者にも低透過膜が使用されている。
s-Alb＜4.0g/dLは死亡確率と最も強く関連するパラメータであり、低アルブミン血症を誘発する栄養不良はHD患者の死亡率を増加させる可能性がある [5] 。 還元型ヒトメルカプトアルブミン（HMA）と酸化型ヒト非メルカプトアルブミンからなるs-Albは、ヒトにおいて最も重要な細胞外抗酸化物質である。 HDセッションあたりのHMA値が高いか、または推定アルブミン漏出量（EAL）が高いことは、HD患者の死亡率の低下と関連している [6, 7]。 さらに、EALの増加はHMA比の上昇と関連し、s-Alb値と逆相関していたことから [8]、抗酸化活性が低下したアルブミンが過剰に除去されることによる低アルブミン血症が、肝臓で抗酸化活性が正常なアルブミンが新たに産生される可能性が示唆される。 膜透過性アウトカム研究では、s-Albが4.0g/dL以下の患者は、高フラックスHDの方が低フラックスHDよりも生存率が高いことが示された[9]。 交絡因子を調整した死亡率は、炎症を伴わない低アルブミン血症と炎症を伴わない正常アルブミン血症の間で有意差がないことが報告されており [10] 、栄養不良や炎症を伴わないアルブミン漏出による軽度から中等度の低アルブミン血症は、死亡率の独立した予測因子ではないことが示唆される。 われわれの施設では、低アルブミン血症は、栄養失調や炎症のある透析患者を除いて、約3.0g/dLまで許容されている。なぜなら、そう痒症、レストレスレッグス症候群、疲労などの症状は、通常、積極的なアルブミン漏出によって改善されるからである。 したがって、CONTRAST試験、トルコの試験、FRENCHIE試験 [11,12,13]で正常アルブミン血症が観察され、低フラックスHDや高フラックスHDに対するポストOHDFの生存優位性が証明されなかったことを考慮すると、ヨーロッパ式のポストOHDFではアルブミンが十分に漏出するのだろうかと考えた。
日本では、超高フラックス（SHF）膜透析器はβ2MGクリアランスが50mL/分以上の透析器と定義され、低フラックス（クリアランス10mL/分未満）膜透析器や高フラックス（クリアランス10mL/分以上50mL/分未満）膜透析器と比較して死亡率を低下させることができる[14]。 血流量（QB）が日本よりかなり高いヨーロッパでは、低フラックス膜はβ2MGクリアランスが10mL/分未満でアルブミンの篩い分け係数が0の膜と定義され、高フラックス膜はβ2MGクリアランスが20mL/分以上40mL/分未満でアルブミンの篩い分け係数が0.01未満の膜と定義されています[15]。
したがって、我々は、OHDFおよびSHF-HDにおける高アルブミン漏出は低アルブミン漏出と比較して生存率を改善し、OHDFおよびSHF-HDにおける低アルブミン血症を伴う高アルブミン漏出は生存率を悪化させず、OHDFでは置換量よりもアルブミン漏出によって生存率がより強く影響されるという仮説を立てた。 したがって、本研究の目的は、OHDFおよびSHF-HDにおけるs-Alb、アルブミン漏出および置換量と全死因死亡率との関連を明らかにすることであった。
Methods[方法]
患者選定
図1に示すように、2017年7月1日時点で当法人が保有する診療録からデータベースに登録され、既報[16]のSHF-HDまたはOHDFによる維持透析を受けている944例のうち、SHF-HDを受けている355例とOHDFを受けている428例（pre-OHDF：n＝333、post-OHDF：n＝95）からなる783例をリクルートし、傾向スコアマッチ（PSM）モデルを作成した。 除外基準は、年齢が20歳未満、HDまたはOHDF以外の血液浄化法、透析回数が週3回未満、透析時間が3時間未満、pre-OHDFの置換量が60L未満、post-OHDFの置換量が8L未満、共変量の欠損値、妊娠中または授乳中とした。 また、2017年7月1日の試験開始時の透析条件（透析方法、希釈方法、置換量、膜材質）が2017年4月1日の透析条件と異なる患者は除外した。 HDまたはOHDFを受けている患者を、3年間（2017年7月1日～2020年7月1日）同じ透析方法を受けている患者とし、1年ごとに透析方法を確認した。 さらに、2群を比較する際、中央値を挟んで他群への移動があった症例は1年ごとに打ち切り、カプランマイヤー生存曲線では移動は毎日打ち切った。 別の群に移る前の期間を統計解析の対象とした。 モダリティは医師の裁量で選択された。 血液検査の結果は医療記録から抽出された。
オンライン血液濾過透析と超高流量血液透析における高アルブミン漏出が生存に及ぼす影響の参加フロー図：HISTORY試験。 SHF-HDは超高流量血液透析、OHDFはオンライン血液透析濾過、pre-OHDFは前希釈オンライン血液透析濾過、post-OHDFは後希釈オンライン血液透析濾過、EALは推定アルブミン漏出量、s-Albは血清アルブミン濃度。
傾向スコア適合ペアの作成
生存結果に対する高用量および低用量のEALの影響を解析するため、SHF-HDおよびOHDFを受けた患者のそれぞれ69組および147組において傾向スコアをマッチさせた。 生存結果に対するEALとs-Albレベルの複合効果を比較するため、SHF-HDとOHDFを受けた患者のA群（EAL高用量、s-Alb高用量）とB群（EAL高用量、s-Alb低用量）ではそれぞれ79組と81組、A群とC群（EAL低用量、s-Alb高用量）ではそれぞれ30組と75組、A群とD群（EAL低用量、s-Alb低用量）ではそれぞれ19組と39組で傾向スコアをマッチさせた。 SHF-HD患者とOHDF患者におけるEALの同じ範囲が生存転帰に及ぼす影響を直接比較するため、EAL＜2.5g/回の患者75組、2.5≦EAL＜5.0g/回の患者103組、5.0≦EAL＜7.5g/回の患者20組において傾向スコアをマッチさせた。
SHF-HDとOHDFでEALが高い場合と低い場合の患者の生存転帰を比較するための傾向スコアを算出するために、年齢、透析歴、糖尿病の有無、肥満度（BMI）、正規化蛋白異化率（nPCR）、s-Alb、補正カルシウム、リン、ヘモグロビン（Hb）、高感度CRP（hs-CRP）、Kt/Vの11項目を用いた。 各患者の傾向スコアを算出するために、治療群を従属変数、共変量を独立変数として多変量ロジスティック回帰分析を行い、その後ロジット変換を行った。 傾向スコアは小数点以下14桁の精度で計算された。 症例数が多いか少ないかにかかわらず、両群の患者は、両群の全患者のlogit値の0.2×SDのキャリパー（11項目については0.099884、10項目については0.088768）を用いて、最も近い利用可能なマッチングにより対にされた[17]。
Estimation of the amount of albumin leakage[アルブミン漏出量の推定]
アルブミン漏出量は、透析器または血液濾過器ごとに全透析廃液を4時間採取して測定し、置換量に応じた平均値を算出した。 QBはHDで250mL/min、OHDFで280mL/min、透析液流量（QD）はHDで500mL/min、OHDFで500mL/minであった。 置換量は、Pre-OHDFでは60、72、84L、Post-OHDFでは8、10、12、16Lであった。 この研究で使用した透析器と血液透析フィルター、および平均EALは、Additional file 1: Table S1およびAdditional file 2: Table S2に記載されています。 アルブミン濃度は、透析液については比濁免疫測定法により、血清についてはブロモクレゾールグリーンを用いた光度測定法により測定した。
生存分析と統計
生存期間は、死亡、入院、退院、他の病院への転院、手術や介入に関する情報を含む患者の医療記録を用いて分析した。 Kaplan-Meier法を用いて、打ち切り症例を含む2群について日次生存解析を行った。 群間の統計的有意性はlog-rank検定で判定した。 ハザード比（HR）の算出にはCox回帰分析を用い、全死因死亡率を独立変数、EALと置換量を従属変数として行った。
すべての分析はSPSS Statistics for Windows, version 25（IBM Corporation, Armonk, NY）を用いて行い、P＜0.05（両側）を統計学的に有意とみなした。
Results[結果]
SHF-HDおよびOHDF患者の生存率をEALの高低で比較した
高EAL群と低EAL群、およびPSM前後のSHF-HDとOHDFの変数の比較を表1に示す。 PSM後、SHF-HD患者のBMIとHb値、OHDF患者の年齢とHb値は、高EAL群と低EAL群で有意差があった。 EAL値の中央値はSHF-HD患者で1.4g/セッション、OHDF患者で5.0g/セッションであった。 図2に示すように、SHF-HDおよびOHDFにおける3年全死亡率は、EAL高値群がEAL低値群よりも有意に低かった（それぞれ、P = 0.012、log-rank検定；HR, 0.44；95％信頼区間[CI] 0.23-0.85；およびP = 0.027、log-rank検定；HR, 0.41；95％CI 0.18-0.93）。
推定アルブミン漏出量（EAL）が高い場合と低い場合の患者の生存転帰の比較。 HR、ハザード比；CI、信頼区間
超高流量血液透析患者における推定アルブミン漏出量（EAL）および血清アルブミン濃度（s-Alb）による患者の生存転帰の比較。 HR、ハザード比；CI、信頼区間
EALとs-AlbによるSHF-HDとOHDF患者の生存率の比較
PSM（プロスペンティブスコアマッチング）後、SHF-HDとOHDF患者のA群の変数は、OHDF患者のA群とD群のHbとhs-CRPを除いて、他の群の変数と有意差はなかった（表2、3）。 s-Albの中央値は、SHF-HDとOHDFの両方で同じ（3.4g/dL）であった。
表4aに各群の平均EALとs-Albを示す。 3年間の全死亡率はA群とB群で有意差はなかった（SHF-HD：HR、0.35；95％CI 0.11-1.11；P＝0.062、log-rank検定；OHDF：HR、1.01；95％CI 0.14-7.19；P＝0.990、log-rank検定）（図3および4）。平均s-Alb値には有意差があったが（SHF-HD：3.5±0.1対3.2±0.2g/dL［P＜0.001］、OHDF：3.6±0.2対3.2±0.1［P＜0.001］）、 SHF-HD患者では、3年全死因死亡率はD群よりA群で有意に低かったのみであった（EAL：2.2±1.0 vs. 1.1±0.4g/セッション［P＜0.001］；s-Alb： 3.5±0.2対3.0±0.3g/dL［P＜0.001］）。A群では死亡例がなかったため、HRおよび95％信頼区間は算出できなかった。A群のEALおよびs-Alb値はD群と比較して有意に上昇したが（EAL：7.1±2.6対3.5±0.7g/セッション［P＜0.001］；s-Alb： 3.6±0.2対3.2±0.1g/dL［P＜0.001］）、全死因死亡率に有意差はなかった。
A群：EAL高値、s-Alb高値；B群：EAL高値、s-Alb低値；C群：EAL低値、s-Alb高値；D群：EAL低値、s-Alb高値
オンライン血液濾過透析患者における推定アルブミン漏出量（EAL）と血清アルブミン濃度（s-Alb）による患者の生存転帰の比較。a EAL高値・s-Alb高値群 vs EAL高値・s-Alb低値群。 HR、ハザード比；CI、信頼区間
EALの範囲によるSHF-HDとOHDF患者の生存率の比較
SHF-HD患者とOHDF患者のEALは3群に分けられた：<2.5g/セッション、≧2.5～<5.0g/セッション、≧5.0～<7.5g/セッションである。 PSM前後の各SHF-HD群とOHDF群の変数を表5に示す。 EAL＜2.5g/セッション群では、PSM後の透析ビンテージとhs-CRPに有意差がみられたが、他の群では変数に有意差はみられなかった。 EALの平均値は2.5g/回未満と2.5～5.0g/回以上で両群間に有意差がみられた。 一方、s-Albは3つの範囲で両群間に有意差はなかった（表4（b））。 3年全死亡率は、2.5～5g/回以上群と5～7.5g/回未満群（EALの平均差、0.2g/回）では有意差はなかったが（EALの平均差、0.5g/セッション）、EAL＜2.5g/セッション群（EALの平均差、1.0g/セッション）のOHDF患者ではSHF-HD患者より有意に低く（P＜0.001）、HRは0.31（95％CI 0.16-0.61）であった（図5）。
超高流量血液透析（SHF-HD）患者とオンライン血液濾過透析（OHDF）患者の推定アルブミン漏出量（EAL）による患者の生存成績の比較。b 2.5 ≤ EAL < 5.0 g SHF-HD群 vs 2.5 ≤ EAL < 5.0 g OHDF群。c 5.0 ≤ EAL < 7.5 g SHF-HD群 vs 5.0 ≤ EAL < 7.5 g OHDF群。 HR、ハザード比；CI、信頼区間
EALと置換量によるPre/Post-OHDFの患者生存率の直接比較
OHDF後患者95人中死亡例は3例のみであったため、これらの患者ではこの解析は行われなかった。 Pre-OHDFの患者では、3年全死因死亡率は、置換量（P = 0.212、β 0.02）ではなく、EAL（P = 0.007、β – 0.32）と有意に相関していた。
Discussion[議論]
本研究は、(i)OHDFとSHF-HDの両患者において、EALが低い場合よりも高い場合の方が生存率が改善すること、(ii)軽度から中等度の低アルブミン血症を伴うEALが高い場合でも、OHDFとSHF-HDの生存率を必ずしも悪化させないこと、(iii)EALが同程度のOHDF患者とSHF-HD患者の生存率は同等であること、(iv)Pre-OHDFの患者の生存率は、置換量よりもアルブミン漏出の影響を受けること、を示唆した最初の研究である。 同様のデータベースを用いた我々の以前の研究 [16]では、QB-本研究で評価したPSM項目からは除外した-は、SHF-HDよりもOHDFの方が有意に高かった(279.5±20.3対268.0±19.8mL/分、P<0.001)。 QBが高いと生存率が向上するという事実にもかかわらず、ある条件下ではSHF-HD患者とOHDF患者の生存率は同等であることがわかった。
欧州式のPost-OHDFに関する研究は複数あり、死亡率の転帰も異なっている [11,12,13, 18,19,20,21,22] 。 そのため、CONVINCE試験とH4RT確定試験は、高容量のpost-OHDFが高流量HDより望ましいかどうかを判断するために実施されている[23,24]。 日本では、QBの低いpost-OHDFによるフィルターの目詰まりや過剰なアルブミン漏れを恐れて、pre-OHDFが一般的に選択されてきた。 以前の研究で、我々は、日本式のpost-OHDFはpre-OHDFと同程度に全死亡率を改善し、ヨーロッパ式のpost-OHDFと同様に全死亡率と心血管イベントの両方を改善することを見出した[16]。 さらに、日本式pre-OHDFにおける置換量の増加が生存率に及ぼす影響は限定的であり、高容量群(80.4±5.5L)と低容量群(58.7±5.1L)のpre-OHDF間で3年全死因死亡率に有意差がなかったことを考慮すると［16］、OHDF後の置換量にも限界があると考えられる。 死亡率に差が認められなかった研究では、s-Albの平均値はベースライン時および追跡調査期間中、全群で3.8～4.1g/dLであった[11,12,13]。 一方、死亡率に有意差を認めたESHOL試験では、s-Albの時間効果はベースライン時の4.1g/dLから追跡期間中に3.9g/dLへと有意に減少した［19］。 このことから、ヨーロッパではHDとOHDF後のアルブミン漏れは十分ではないと考えられる。
日本透析医学会Renal Data Registry 2012データベースでは、HDとOHDFの両方におけるs-Alb値の平均は3.7g/dLであった[25]。 日本の年間粗死亡率（9.7％）[26]が諸外国に比べて低い理由の一つは、s-Alb値が低いほどアルブミン漏出が多いことであると示唆されている。 この可能性は、平均s-Alb値がSHF-HDで3.3g/dL、OHDFで3.4g/dLであったにもかかわらず、われわれの施設における2020年の粗死亡率が7.1％であったという事実（追加ファイル3：図S1）によって支持される。 全死亡率は置換量よりもむしろEALと有意な相関があった。 したがって、European-styleのOHDF後において、生存率の改善が置換量に依存した理由は、置換量の増加そのものだけでなく、置換量の増加に伴うアルブミン漏出量の増加にもあったと推定される。
本研究の結果は、高EALは生存に寄与し、軽度から中等度の低アルブミン血症を伴う高EALは、SHF-HDおよびOHDFにおいて必ずしも生存を悪化させないことを示唆している。 SHF-HDの全死亡率は、低EAL・低s-Albに比べ、高EAL・高s-Albで有意に低かったが、OHDF患者では有意差はなかった。 OHDFにのみ有意差が認められなかった理由は、OHDF患者の低EAL（3.5±0.7g/回）がSHF-HD患者のそれ（1.1±0.4g/回）に比べて依然として高いためであろう。
同じEAL範囲におけるSHF-HD患者とOHDF患者の生存率の比較では、OHDFではSHF-HDと比較してQBが有意に高いにもかかわらず、低域では全死亡率に有意差があったが、中域と高域では有意差はなかった [16]。 EALは、SHF-HD患者とOHDF患者で、低域と中域では有意差があったが、高域では差がなかった。 SHF-HD患者とOHDF患者の平均差は、低域で1.0g/回、中域で0.2g/回、高域で0.5g/回であった。 低アルブミン血症のレベルはどの範囲でも有意差はなかった。 したがって、軽度から中等度の低アルブミン血症の両群の生存率は、EALが高いか、EALの両群間の差が小さい場合には同等であることが示唆された。
この結果は、軽度から中等度の低アルブミン血症で高アルブミン漏出が生存率を改善することから、OHDFとSHF-HDの両方で積極的なアルブミン漏出が重要である可能性を示唆している。 低アルブミン漏出で大・中分子までの尿毒症毒素を除去することは生存率を改善するが、高度の低アルブミン血症を避けるためには、高分子の尿毒症毒素を除去することがより重要であろう。 アルブミン漏出量の多いSHF膜透析器を用いたHDによる蛋白結合型および大中分子の尿毒症性毒素の除去は、高容量Post-OHDFによるそれと同様であったことから[27]、HD患者ではアルブミン漏出量の多いSHF膜透析器を用いることが重要であると思われる。 また、血清β2MGの平均値は、日本ではHDでもOHDFでも27.0mg/Lであることから[28]、低中分子の除去には両法で差がないことが示唆される。 高フラックスHDでは中分子を十分に除去できないため、大分子を除去するためには高容量のPost-OHDFが必要であると考えられる。 しかし、十分なアルブミン漏出を伴うSHF-HDは、高容量ポストOHDFと比較して、大中分子を除去する能力は同等であると考えられる。 したがって、アルブミン漏出量が同程度であれば、OHDFでもSHF-HDでも生存予後は同じであることが本研究の結果から示唆される。 栄養不良の症例では、アミノ酸の損失を減らすために、アルブミン漏れの少ない血液濾過器を使用した高容量Pre-OHDFの方がよいかもしれない。 透水性の低い血液透析フィルターを用いたヨーロッパ式の高容量post-OHDFは、QBを増加させることで血液透析フィルター環境を安定させる指標である膜間圧力差（TMP）と濾過分画（FF）の上昇を抑えることができる。 しかし、アルブミン漏れが同じであれば、透過性の高い血液透析濾過器を用いた低容量のPost-OHDFの方が、TMPとFFをより大きく減少させるので、より生理的な方法である。
本研究の主な限界は、EALの精度とその変動（特に血液透析フィルター）であった。 すべての患者から4時間分の透析廃液を同時に採取することは不可能であるため、6人の患者について試験開始前に平均アルブミン漏出量を評価した。 さらに、EALの平均値をダイアライザー、血液透析フィルター、置換量に基づいて各患者に割り当てた（Additional file 1: Table S1およびAdditional file 2: Table S2）。 ダイアライザーのEALはロット番号によってほとんど変化しないが、血液透析フィルターのEALはロット番号だけでなく、TMPとFFの変動、特にPost-OHDFの高容量での変動にも影響される。 したがって、EALの代わりに全例で同時に測定できる大中分子または大分子の除去率の指標を決定する必要がある。 遊離α1-ミクログロブリン（α1MG）とアルブミンのストークス半径は、分子量が異なる（それぞれ33-66kDa）にもかかわらず、それぞれ28.6Å [29] と35.5Å [30] で類似している。 α1MGはIgA、プロトロンビン、アルブミンと複合体を形成するが[31]、これらの複合体のストークス半径は不明である。 予備的検討では、α1MGの除去量とアルブミン漏出量に対する濃度効果を除くためにヘマトクリット値で補正したα1MGの減少率（RR）との関係を、アルブミン漏出量の対数値を用いて対数回帰モデルの式を求めた後、対数回帰曲線で描いた（Additional file 4: Figure S2a, b）。 両式とも有意な回帰係数を示し、それぞれの決定係数R2は0.547と0.435であり、アルブミン漏出量に対するα1MGの除去量とα1MGのRRの間には強い関係があることが示された。 次に、線形回帰モデルの式を求めた後、α1MGの除去量とα1MGのRRとの関係を回帰直線で表した（Additional file 4: Figure S2c）。 得られた回帰係数は有意であり、決定係数R2は0.507であった。 したがって、α1MGのRRはすべての症例で同時に測定することができ、アルブミン漏出量の測定に取って代わる可能性がある。 しかし、アルブミン漏出量が8.0 g/sessionを超えるか、α1MGの除去量が250 mg/sessionを超えると、この強い相関は消失することに注意すべきである（Additional file 5: Figure S3およびAdditional file 6: Figure S4）。 希釈法に関しては、アルブミン漏出量とα1MGの除去量は、Pre-OHDFとPost-OHDFの両方で有意に相関していたが（Additional file 7: Figure S5）、Post-OHDFの方がPre-OHDFよりも有意に高かった（8.7±5.1 vs. 6.0±3.5 g/session、P < 0.001、199.9±65.7 vs. 173.0±62.2 mg/session、P < 0.001）。 アルブミン漏出量を3.0～5.0g/セッション未満に揃えた場合、アルブミン漏出量とα1MGの除去量には、Pre-OHDFとPost-OHDFで有意差はなかった（3.9±0.5 vs. 4.0±0.5 g/session、P = 0.579、141.7 ± 31.4 vs 143.2 ± 37.9 mg/session、P = 0.897）、アルブミン漏出とα1MGの除去量はPre-OHDFでのみ有意に相関していた（Additional file 8: Figure S6）。 患者数が少なかったため、PSM後も11群中4群で患者特性が異なっていた。 私たちの法人は7施設で構成され、各施設で提供される医療の質の差をなくすことを目的に、透析条件、ドライウエイト、慢性腎臓病関連ミネラル・骨障害、慢性腎臓病関連貧血、バスキュラーアクセスをカバーする統一した基本的な医療管理方針を作成しました。 この方針は血液浄化管理センターによって定期的に見直されている。 原則として、QBは250-300mL/分、QDおよび総QD定数は500mL/分とする。 医療管理の質や透析条件など、観察されない背景因子には有意差はないようである。 したがって、観察された背景因子に有意差があったとしても、キャリパー値[17]を用いたPSMを用いた場合の結果は信頼できると考えられる。 SHF-HDまたはOHDFを受けた患者の透析ビンテージは3ヵ月以上であったが、残存腎機能に関するデータはない。 われわれの所見を確認するためには、ランダム化比較試験が必要である。
Conclusions[結論]
この研究は、軽度から中等度の低アルブミン血症下でも、アルブミン漏出が多いとOHDFとSHF-HDの間で生存率が同等に改善すること、また、高分子を含む溶質を積極的に除去することで重篤な低アルブミン血症が回避され、栄養不良や炎症のない患者でも生存率が改善することを示唆した最初のものである。
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