日常診療における血圧管理の重要性~2つの大規模医療システムの慢性腎臓病成人患者におけるSPRINT治療~

自己紹介

 おはこんばんにちは

 皆様いかがお過ごしでしょうか。

 筆者はというと、ぼちぼち優雅に有給消化期間を過ごしています。なので、この期間中に何本か記事を書ければなーと思っています。

 という訳で、今回は2025年1月にJAMAに掲載された論文をご紹介したいと思います。

 この論文、リスクとベネフィットをしっかりと理解した上で患者管理に当たりましょう。という内容です。

 ここで語っても長くなるだけなので、では本題へ移りましょう。

 ようこそ。SPRINT試験の世界へ

Abstract[要旨]

重要性

 心血管系危険因子の分布や合併症の違いにより,臨床試験でみられた集中的な血圧コントロールと標準的な血圧コントロールの効果が,日常診療で遭遇する慢性腎臓病(CKD)患者に一般化されるかどうかは不明である。

目的

 SPRINT(Systolic Blood Pressure Intervention Trial:収縮期血圧介入試験)で観察された集中的なBPコントロールと標準的なBPコントロールの有益な効果と有害な効果が,日常診療におけるCKD成人患者集団に適用可能かどうかを評価する。

デザイン、設定、参加者

 本比較効果試験は、2019年1月1日~12月31日の間に、退役軍人健康管理局(VHA)および南カリフォルニアのカイザー・パーマネンテ(KPSC)においてSPRINTの適格基準を満たしたCKD患者2集団を同定した。 SPRINTのベースライン共分散データ、治療データ、およびアウトカムデータを、これらの集団の共分散データと組み合わせて、試験における分布を使用してアウトカムを推定したモデルを適用し、対象集団における治療効果を推定した。 解析は2023年5月から2024年10月の間に行われた。

主なアウトカムと評価項目

 主なアウトカムは、4年後の主要心血管系イベント、全死亡、認知機能障害、CKD進行、有害事象であった。

結果

 VHAの患者85938例(平均[SD]年齢75.7[10.0]歳;男性81628例[95.0%])とKPSCの患者13983例(平均[SD]年齢77.4[9.6]歳;男性5371例[38.4%])が組み入れられた。 SPRINT参加者9361例(平均[SD]年齢67.9[9.4]歳、男性6029例[64.4%])と比較すると、これらの患者は高齢で、心血管疾患の有病率が低く、アルブミン尿が高く、スタチンを多く使用していた。 集中的なBPコントロールと標準的なBPコントロールの主要な心血管イベント、全死亡、有害事象との関連は、試験からVHAおよびKPSC集団に移植可能であった。 集中的BP治療と標準的BP治療は、4年後の主要心血管系イベントの絶対リスクがVHA集団で5.1%(95%CI、-9.8%~3.2%)、KPSC集団で3.0%(95%CI、-6.3%~0.3%)低下し、有害事象リスクがVHA集団で1.3%(95%CI、-5.5%~7.7%)、KPSC集団で3.1%(95%CI、-1.5%~8.3%)上昇した。

結論と関連性

 この有効性比較試験において、SPRINTで観察された致死的および非致死的心血管系エンドポイントの減少と有害事象の増加は、臨床現場から試験に適格なCKD患者集団にほぼ移植可能であり、集中的な血圧目標の実施が有益であることを示唆している。

Chat-GPT 4oの見解

 「SPRINT試験」は、収縮期血圧(SBP)の目標値を120mmHg未満(厳格降圧群)と140mmHg未満(標準降圧群)に設定し、心血管イベントの発生率を比較した大規模臨床試験です。この試験では、厳格降圧群で心血管イベントのリスクが低下する一方、急性腎障害や電解質異常などの有害事象の増加も報告されました。特に、慢性腎臓病(CKD)を有する患者においては、厳格な降圧治療の利点とリスクのバランスを慎重に評価する必要があります。日本高血圧学会は、SPRINT試験の結果を踏まえ、現時点で個別の降圧目標値の変更は提示しておらず、より低い血圧値を目指す際には有害事象への注意が必要であるとしています。また、SPRINT試験の結果が日本人にそのまま適用できるかについては議論があり、日本人を対象とした同様の研究の必要性が指摘されています。

筆者の一言

 と、いうわけで、今回はSPRINT試験という大規模臨床試験についての報告です。

 血圧管理は僕ら医療従事者にとっては永遠の命題ともいえるものです。一体いくらを適切な血圧のターゲットとして管理すればいいのか。

 そんな中アメリカにおいて、収縮期血圧介入試験(Systolic Blood Pressure Intervention Trial:SPRINT)と呼ばれる大規模臨床試験が行われたようです。

 4年後の主要心血管系イベント、全死亡、認知機能障害、CKD進行、有害事象をアウトカムとして行われた当試験ですが、結果としてはとても興味深いものです。

 というのも、確かに主要アウトカムであるCVDの発生率はVHA集団で5.1%(95%CI、-9.8%~3.2%)、KPSC集団で3.0%(95%CI、-6.3%~0.3%)と差が付きました。

 しかしこの結果とは裏腹に、副次的アウトカムであるCKD進行(eGFRの50%低下または慢性透析もしくは腎移植を必要とする腎不全の発症の複合と定義)、およびCKDアウトカムの個々の構成要素、また、参加者が報告した重篤な有害事象(低血圧、失神、徐脈、電解質異常、転倒傷害、急性腎障害など)においては、若干のリスク(VHA集団で1.3%(95%CI、-5.5%~7.7%)、KPSC集団で3.1%(95%CI、-1.5%~8.3%))の上昇が確認されたのであります。

 これ、結果の解釈がとてもシビアだと思うのは筆者だけでしょうか。というのも2つの患者集団で試験を行っていますが、95%信頼区間の幅がとても広い。本来検定に掛けた場合、ここまで信頼区間は広がらないのです。Limitationにもある通り、今回の主要アウトカムがCVDその他になっており、他の疾患ーつまりはCKD患者には適応しにくいという側面も持ちます。また、アメリカ単独という特色上、他人種にもどこまで適応できるのかが不透明というのも課題として挙がっている点に注意が必要です。

 そんなこんなであまり煮え切らない今回の論文、長期的アウトカムであったり、疾患事の適切な血圧の幅なども明らかになれば、更に有意義なものとなることは間違いないでしょう。期待したいと思います。

翻訳全文

SPRINT Treatment Among Adults With Chronic Kidney Disease From 2 Large Healthcare Systems

2つの大規模医療システムの慢性腎臓病成人患者におけるSPRINT治療

Manjula Kurella Tamura, MD, MPH1,2; Mengjiao Huang, MS, PhD2; Jaejin An, PhD3; et al

JAMA Netw Open. 2025;8(1):e2453458. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.53458

質問:収縮期血圧介入試験(Systolic Blood Pressure Intervention Trial:SPRINT)で観察された、集中的な血圧コントロールと標準的な血圧コントロールの有益な効果と有害な効果は、慢性腎臓病(CKD)を有する成人の臨床現場において一般化されるか?

結果:2つの医療システムのSPRINT適格成人CKD患者99921人を対象としたこの比較有効性試験では、平均治療効果を推定するために輸送性解析を用いたところ、集中的な血圧コントロールと標準的な血圧コントロールは、SPRINTで観察されたものと同等の相対的ベネフィットと、より大きな絶対的ベネフィットに関連していた。

意味:これらの結果は、SPRINT適格のCKD成人における集中的な血圧目標の集団レベルでの有益性の可能性を示唆するものである。

要旨

重要性 心血管系危険因子の分布や合併症の違いにより,臨床試験でみられた集中的な血圧コントロールと標準的な血圧コントロールの効果が,日常診療で遭遇する慢性腎臓病(CKD)患者に一般化されるかどうかは不明である。

目的 SPRINT(Systolic Blood Pressure Intervention Trial:収縮期血圧介入試験)で観察された集中的なBPコントロールと標準的なBPコントロールの有益な効果と有害な効果が,日常診療におけるCKD成人患者集団に適用可能かどうかを評価する。

デザイン、設定、参加者 本比較効果試験は、2019年1月1日~12月31日の間に、退役軍人健康管理局(VHA)および南カリフォルニアのカイザー・パーマネンテ(KPSC)においてSPRINTの適格基準を満たしたCKD患者2集団を同定した。 SPRINTのベースライン共分散データ、治療データ、およびアウトカムデータを、これらの集団の共分散データと組み合わせて、試験における分布を使用してアウトカムを推定したモデルを適用し、対象集団における治療効果を推定した。 解析は2023年5月から2024年10月の間に行われた。

主なアウトカムと評価項目 主なアウトカムは、4年後の主要心血管系イベント、全死亡、認知機能障害、CKD進行、有害事象であった。

結果 VHAの患者85938例(平均[SD]年齢75.7[10.0]歳;男性81628例[95.0%])とKPSCの患者13983例(平均[SD]年齢77.4[9.6]歳;男性5371例[38.4%])が組み入れられた。 SPRINT参加者9361例(平均[SD]年齢67.9[9.4]歳、男性6029例[64.4%])と比較すると、これらの患者は高齢で、心血管疾患の有病率が低く、アルブミン尿が高く、スタチンを多く使用していた。 集中的なBPコントロールと標準的なBPコントロールの主要な心血管イベント、全死亡、有害事象との関連は、試験からVHAおよびKPSC集団に移植可能であった。 集中的BP治療と標準的BP治療は、4年後の主要心血管系イベントの絶対リスクがVHA集団で5.1%(95%CI、-9.8%~3.2%)、KPSC集団で3.0%(95%CI、-6.3%~0.3%)低下し、有害事象リスクがVHA集団で1.3%(95%CI、-5.5%~7.7%)、KPSC集団で3.1%(95%CI、-1.5%~8.3%)上昇した。

結論と関連性 この有効性比較試験において、SPRINTで観察された致死的および非致死的心血管系エンドポイントの減少と有害事象の増加は、臨床現場から試験に適格なCKD患者集団にほぼ移植可能であり、集中的な血圧目標の実施が有益であることを示唆している。

はじめに

高血圧に起因する罹患率の低下は慢性腎臓病(CKD)管理の柱である。 KDIGO(Kidney Disease Improving Global Outcome)のガイドラインでは、高血圧の治療について、忍容性がある場合には収縮期血圧を120mmHg未満にすることを推奨している1。この推奨は、収縮期血圧介入試験(Systolic Blood Pressure Intervention Trial:SPRINT)およびCKD参加者を対象とした事前に特定したサブグループ解析に基づいている2,3。 SPRINTでは、収縮期血圧を120mmHg未満と140mmHg未満とで比較すると、死亡率、心血管イベント、軽度認知障害が減少し、急性腎障害などの特定の有害事象が増加し、CKDの進行には影響しないことが明らかになった2-4。

KDIGOの血圧目標に関する論争の主な論点の1つは、SPRINTの臨床における成人CKD患者への一般化可能性が不確実であることである5,6。NHANESのデータを用いてSPRINT治療を米国人口に一般化する研究は、NHANESの標本に含まれる進行したCKD患者の数が少ないために制限されている7。 治療効果がベースラインの共変量に依存し(効果修飾)、そのような共変量の分布が試験標本と対象集団で異なる場合、試験標本で推定された治療効果は偏りがあるか、対象集団に一般化されない。 臨床試験における従来の1変数ごとのサブグループ解析では、効果修飾を検出する力が限られていることが多く、通常、絶対的なスケールではなく相対的なスケールで効果修飾を探索する。 さらに、このようなアプローチでは、治療効果の患者中心の推定ができない。なぜなら、患者には転帰と治療効果に同時に影響する多くの属性があるからである10。

しかし、SPRINTのpost hoc解析11、大規模なメタ解析12、および観察研究13は、CKDが進行した集団では集中的なBP治療の心血管ベネフィットが減弱する可能性を示唆している。 これらの観察結果は、集中的なBP治療の潜在的な有益性がより小さいことを示唆しており、メタアナリシスにおける有害事象に関する情報の欠如と相まって、成人のCKD患者における集中的なBP目標の正味の有益性についての懸念を提起している。 現在、この分野では、一般化可能性の客観的評価よりも、エビデンスを文脈化するための専門家の解説に主に依存しており、実施にばらつきがある一因となっている5,6。

このような課題は、試験結果を対象集団に移植することで経験的に知ることができる。 移植可能性解析は、ベースラインの共変量分布における潜在的な差異を考慮した上で、対象集団に臨床試験サンプルから得られた治療効果推定値を適用するものである。 本研究では、退役軍人健康管理局(VHA)と南カリフォルニアのカイザー・パーマネンテ(KPSC)の2つのSPRINT対象CKD患者集団において、収縮期血圧120mmHg未満と140mmHg未満の高血圧治療に関連する転帰を推定しようとした。

方法

この比較有効性研究は、スタンフォード大学、VAパロアルト・ヘルスケア・システムの研究開発局、およびKPSCの施設内審査委員会により承認された。 本研究は最小限のリスクとみなされたため、インフォームド・コンセントの免除を受けた。 本研究は、国際薬剤経済学・アウトカム研究学会(ISPOR)の比較有効性研究の報告ガイドラインに従った。

データソース

本研究では3つの独立したデータソースを使用した:SPRINTの一般公開データと、様々な対象集団を定義するために使用した2つの異なる電子カルテデータベースである。 Lingら17の推奨するステップに従い、臨床試験結果を対象集団に移植した(補遺1の図1)。

SPRINT集団

SPRINTのデザインおよび主要アウトカムは以前に報告されている2。SPRINTは非盲検非盲検無作為臨床試験で、糖尿病のない成人で高血圧を有し、CKDまたは他の心血管危険因子の存在により心血管リスクが上昇している患者が登録された。 参加者は収縮期血圧120mmHg未満と140mmHg未満の治療目標に無作為に割り付けられた。 SPRINTでは、参加者は無作為化から脱落、死亡、または試験終了(2015年8月20日)まで追跡され、追跡期間中央値は3.3年であった18。 認知アウトカムの追跡調査最終日は2018年7月22日であった4,18。

CKD進行というアウトカムを除き、全試験集団を使用し、腎疾患食事療法方程式(Modification of Diet in Renal Disease equation)に基づく推定糸球体濾過量(eGFR)が60mL/分/1.73m2未満の参加者のみをモデル化した。 この方法を用いたのは、本試験からの主要な推論は全試験集団での解析に基づいており、CKDサブグループ解析はパワー不足であったためである。 CKD進行転帰をモデル化するために、サンプルをSPRINT CKDサブグループに限定した。

CKD対象集団

以前の研究19で述べたように、2019年1月1日から12月31日の間に、VHAとKPSCからCKDと高血圧を有する2つの臨床集団を同定した。 これらのコホートから、SPRINTの組み入れ基準および除外基準(補足1の図2および図3)を適用し、2つの主な対象集団を構成するSPRINT適格成人を特定した。 このうち、VHAのCKDおよび高血圧集団では2%、KPSCのCKDおよび高血圧集団では5%が、SPRINT試験への適格性を決定するために必要な情報を欠いていた。 我々の以前の研究19では、これらの個人の適格性を決定するために多重代入を使用した。 インプットされたデータセット間の相関が高いため、対象集団を定義するために1つのインプットされたデータセットを使用した。

SPRINT試験のアウトカム

解析に使用されたアウトカムはSPRINTで定義されたものである:主要アウトカムは心筋梗塞、急性冠症候群、脳卒中、心不全、心血管系の原因による死亡の複合で、判定に基づく。 副次的アウトカムは、全死亡、個々の主要有害心血管イベント、判定に基づく認知症および軽度認知障害、CKD進行(eGFRの50%低下または慢性透析もしくは腎移植を必要とする腎不全の発症の複合と定義)、およびCKDアウトカムの個々の構成要素であった。 また、参加者が報告した重篤な有害事象(低血圧、失神、徐脈、電解質異常、転倒傷害、急性腎障害など)も確認した3,4,18。対象集団の転帰は確認せず、転帰のモデル化にはSPRINT試験参加者のみを用いた。

効果修飾因子

過去に発表された文献10,20から、治療が転帰に及ぼす潜在的な効果修飾因子であると考えられる試験集団と対象集団の両方で捉えられた変数、および転帰に関連する変数を同定した。 これらには、ベースラインの年齢(連続)、性別(女性vs.男性)、自認する人種および民族(ヒスパニック、ヒスパニック以外の黒人、ヒスパニック以外の白人、その他(例えば、アメリカンインディアンまたはアラスカ先住民、アジア人、ハワイアンまたは太平洋諸島民))、心血管疾患歴(7つの国際疾病分類第九改訂版(ICD-9)または国際疾病統計分類第十改訂版(ICD-10)および/または現在の手続き上の疾病分類(Current Procedures of Diseases and Related Health Problems)のうち1つの存在)などが含まれる、 心筋梗塞、急性冠症候群、冠動脈バイパス手術、経皮的冠動脈インターベンション、頸動脈内膜剥離術を含む、 過去24ヵ月間に血行再建術を受けた末梢血管疾患、腹部大動脈瘤修復術[補足1の表1])、収縮期血圧、拡張期血圧、尿中アルブミン/クレアチニン比(UACR)、eGFR、フラミンガムリスクスコア、肥満度指数(BMI; 体重(kg)を身長(m)の2乗で割った値)、BP治療薬の数、高比重リポ蛋白コレステロール(HDL)、低比重リポ蛋白コレステロール(LDL)、喫煙歴(ありvsなし)、スタチン使用歴(ありvsなし)。 人種と民族は主に記述変数として記録された。

統計解析

SPRINT集団とVHAおよびKPSCの対象集団とのベースライン特性を標準化平均差を用いて比較した。 標準化平均差が0.1より大きい場合は、試験標本と対象集団の間に意味のある差があることを示す17,21。

この目的のために、治療群のみを変数とするフレキシブル・パラメトリック生存モデルに適合させた後、各結果の個人の確率を推定した23。標準化アプローチを用いて、すべてのSPRINT患者が集中治療群と標準治療群にいたと仮定し、それぞれ集中治療群と標準治療群における推定リスクを計算した。 RRは推定リスクの比である。 各アウトカムについて別々に実行した1000サンプルを用いて95%ブートストラップCIを計算した。

一般的な解析手法は反実仮想の枠組みを使用し、詳細は補遺1のeMethods 1およびeFigure 1に記載されている24。この枠組みのもとで、SPRINTの参加者を集中治療にランダム化し、ベースラインの共変量を条件としてモデルを適合させた。 次に、収縮期血圧が120mmHg未満になるように治療するリスクを推定するために、適合させたモデルを対象集団に適用する。 同様に、標準治療に無作為に割り付けられた参加者にモデルを当てはめ、その集団を目標収縮期血圧140mmHg未満に治療するリスクを推定する。 反事実効果の比較(差または比)は、標的集団における治療効果を推定する。 各アウトカムに個別にこのアプローチを適用した。 対象集団における治療推定値が、試験サンプルを用いて推定された治療効果の95%信頼区間に入る場合(推定値の一致)、試験結果は対象集団に移行すると事前に規定した17。

最後に、集中治療下での各結果の発生率から標準治療下での発生率を引いたものをモデル化することにより、リスク差と対応する95%CIを推定した。 治療に必要な数(NNT)または害に必要な数(NNH)は、リスク差の相加逆数である。 SPRINTがより進行したCKDのサブグループに搬送されるかどうかに対処するため、eGFRが45mL/分/1.73m2未満の対象集団、および別にeGFRが30mL/分/1.73m2未満の対象集団に試験を搬送した。

すべての解析はRソフトウェアバージョン4.1.2(R Project for Statistical Computing)で行った。 mouseパッケージバージョン3.16.0.26を用いて多重代入を行い、randomForestSRCパッケージバージョン3.2.2.27を用いてランダムフォレストモデルを推定した。

解析中、欠損共変量は、トライアルデータとターゲットデータからなる10個のインピュテーションセットを用いて、完全条件指定法を用いてインピュテーションされた。 各欠測変数は、選択、治療、主要アウトカムのNelson-Aalen推定量の指標に加え、他のすべての共変量を条件としてインプットされた。 500サンプルに基づいて95%ブートストラップCIを算出した24,29。各ブートストラップサンプル内で分析アプローチを適用した。

調査結果

母集団の特徴

VHAのCKD成人85938人(平均[SD]年齢75.7[10.0]歳;男性81628人[95.0%])およびKPSCのCKD成人13983人(平均[SD]年齢77.4[9.6]歳;男性5371人[38.4%])でSPRINT適格基準を満たした者を同定した(表)。 SPRINT参加者9361人(平均[SD]年齢67.9[9.4]歳、男性6029人[64.4%])と比較すると、VHAのCKDおよび高血圧コホートの成人は、年齢が高く、男性が多く、白人またはその他の人種または民族が多かった。 SPRINT集団と比較すると、心血管系疾患の罹患率は低く、喫煙とスタチン使用率が高かった。 また、フラミンガムリスクスコアが高く、UACRが高く、HDLが低く、LDLが低く、血圧降下薬の処方が少なかった(表)。 SPRINT集団と比較すると、KPSCのCKDおよび高血圧コホートの成人は高齢で、女性が多く、ヒスパニックまたはその他の人種・民族が多かった。 SPRINT集団と比較すると、心血管系疾患や喫煙が少なく、スタチンの使用が多かった。 彼らはまた、UACRが高く、拡張期血圧が低く、LDLが低く、BP治療薬の処方が少なかった(表)。

心血管、死亡率、認知アウトカム

まず、SPRINTのデータを用いて、主要および副次的な心血管、認知、腎臓の転帰と有害事象について、試験集団における標本平均治療効果を再現した(補足1の表2)。 次に、主要対象集団であるVHAおよびKPSCのSPRINT適格CKD成人における治療関連性を評価した。 その結果、心血管イベントと死亡率に関する治療関連は、いくつかの例外を除き、移植可能であった(すなわち、対象集団における治療効果の推定値は、試験サンプルを用いて推定された治療効果の95%信頼区間内に収まった)(図1A)。 副次的エンドポイントである脳卒中については、VHA集団における集中的なBP治療が臨床試験の推定値よりも大きなベネフィットをもたらすと推定された。 逆に,VHA集団では,二次エンドポイントである急性冠症候群イベントに対する集中的BP治療に関連した有害リスクが有意に大きいと推定されたが,試験では有意差はないと推定された。 KPSC集団では,二次エンドポイントである心不全に対する集中的なBP治療による有益性はないと推定されたが,試験では有意な有益性が推定された。 VHAとKPSCの両集団において、主要な認知アウトカムである認知症に対する治療効果は移植不可能であった。 軽度認知障害に対する治療効果は、対象集団では移植可能であった。

CKDの進行と有害事象

すなわち、KPSC集団で推定された治療効果は、VHA集団では推定されなかったが、KPSC集団で推定された治療効果は、試験サンプルを用いて推定された治療効果の95%CI内に収まった。 VHA集団では、腎臓の複合エンドポイントおよびeGFRの50%低下エンドポイントについて、集中的なBP治療がより大きなベネフィットをもたらすというエビデンスが得られたが、これらの推定値のCIは広く、ベネフィットがない可能性も含まれていた(補足1の表2)。 有害事象と治療との関連は、VHA集団における転倒関連有害事象のリスクが試験の推定値と比較して低いと推定されたことを除けば、移植可能であることが分かった(図1B)。

補足解析

治療効果は、いくつかの重要な例外を除いて、CKDが進行した対象集団のサブグループに移植可能であった。 eGFRが30mL/min/1.73m2未満のサブグループにおいて、副次的エンドポイントである急性冠症候群、心不全(KPSCのみ)、認知症および軽度認知障害は、集中的なBP治療と標準的なBP治療とではリスクが高いと推定された(図2A;補遺1のeTable 3)。 また、急性腎障害のリスクは高く、低血圧(KPSCのみ)と転倒(VHAのみ)のリスクは、試験集団で推定された効果に比べ、集中的なBP治療で減弱したと推定された(図2B;補遺1のeTable 3)。 同様のパターンは、eGFRが45mL/min/1.73m2未満の成人の大きなサブグループで関連を評価した場合にも観察された(補足1の表3)。

絶対スケールでは、VHA CKD集団とKPSC CKD集団において、主要心血管系イベントと死亡率のリスク減少は、臨床試験の推定値と同等かそれ以上であったが、有害事象のリスク増加は、VHA CKD集団とKPSC CKD集団において、臨床試験の推定値と同等かそれ以上であった。

考察

この有効性比較試験では、SPRINTの対象となった2つのCKD患者集団において、集中的BP治療と標準的BP治療の転帰に対する集団平均の関連を推定した。 SPRINTで観察された心血管エンドポイントおよび死亡エンドポイントの減少と有害事象の増加は、CKDの臨床集団にほぼ移植可能であることがわかった。 しかし、いくつかの重要な例外があった。 集中的BP治療と認知およびCKD進行アウトカムとの関連は、臨床的CKD集団には移植できなかった。 さらに、集中的BP治療と主要心血管系エンドポイントおよび死亡エンドポイント、複合有害事象エンドポイントとの関連は、eGFRが30mL/min/1.73m2未満の成人の臨床集団に移植可能であったが、このサブグループでは、急性冠症候群、心不全、認知症および軽度認知障害、急性腎障害など、いくつかのアウトカムおよび有害事象について集中的BP治療と関連するリスクが高かった。 この解析は、SPRINT適格の成人CKD患者において、集中的BP治療が集団レベルで有効である可能性を示すとともに、進行したCKD患者におけるリスクとベネフィットのトレードオフを明らかにするものである。

メタアナリシスは、複数のBP試験におけるCKD患者のデータをプールすることで、CKDサブグループ解析の限定された検出力を克服しようと試みられてきた。 これらのアプローチは重要なエビデンスを提供するが、定義が統一されていないために有害事象の解析が省略されることが多く、非登録集団における治療の効果に直接言及していない。 有害事象に関する情報の欠如は特に重要であろう。というのも、患者が治療を選択する主な要因は、有益性の大きさよりもむしろ有害事象の種類と重篤度であることを示唆する研究があるからである30。 123の血圧降下試験のメタアナリシスでは、10mmHgの血圧降下はCKD患者の死亡リスクを19%低下させることがわかった12。

我々の結果は、これらのメタ解析とSPRINT CKDサブグループ解析を3つの重要な点で補完するものである。 まず、年齢、性別、心血管疾患の既往、喫煙歴、スタチン使用歴を含むいくつかの特徴において、試験集団と臨床集団が異なっており、臨床集団もまた互いに著しく異なっていた。 それにもかかわらず、両臨床集団における主要アウトカムに対する平均治療効果は、試験で観察されたものと一致していた。 この観察から、モデル中のベースライン共変量のほとんどは、相対的な尺度ではアウトカムに対する効果修飾因子ではないことが示唆され、臨床的特徴ではなく絶対的リスクに基づくBP目標の理論的根拠が支持される12,32。 第二に、我々の解析では複数の副次的アウトカムと有害事象を評価している。 より広範なアウトカムを含めることで、有害リスクに対するベネフィットを相対的に評価している。 第3に、本解析は、SPRINTでは対象が限られていたサブグループである進行したCKD患者に対する血圧目標の一般化可能性についての洞察を提供する。 このサブグループにおいて、集中的なBPコントロールは主要な心血管エンドポイントおよび死亡エンドポイントとの関連は同等であったが、特定の有害事象のリスクは高かったことを証明することにより、これらの知見は、BPコントロールに関するこれまでの試験や観察研究からの矛盾した、あるいは結論の出ない結果を調整するのに役立つであろう。

試験集団とCKD対象臨床集団の間で推定された相対リスク減少が同程度であった場合、CKD対象集団では予測された絶対ベネフィットが大きく、絶対有害性は同程度か小さかった。 このことは、VHAおよびKPSCのCKD集団では、臨床試験集団と比較して、有益性と有害性の比がより良好であることを意味する。 VHA CKD集団を例にとると、集中的BP治療により心血管イベントが予防された患者4人に対し、1人が重篤な有害事象を経験したことになる。 KPSC CKD集団では、集中的BP治療で心血管イベントが予防された患者1人につき1人が重篤な有害事象を経験する。 一方、試験集団では、心血管イベントが予防された患者3人につき5人が重篤な有害事象を経験することになる。

限界

本研究にはいくつかの限界があり、これらの結果を解釈する際には解析のいくつかの側面を考慮する必要がある。 第一に、移植可能性解析は、登録と異質な治療効果に関連する患者特性が測定されていることを前提としている。 われわれは複数のベースライン特性を説明したが、われわれの研究では、平均余命の制限など、電子カルテにあまり記録されていない特性を説明することはできなかった。 このような未測定の因子が治療や転帰のリスクの修飾因子として作用する場合、我々の推定値に偏りが生じる可能性がある。 同様に、SPRINTから除外された成人糖尿病患者などの群に解析を拡張することは、これらの特徴が修飾因子ではないことを前提とする。 第2に、推定値の一致度に基づいて移植性を評価したが、これは規制当局の一致度、方向性の再現性、試験効果の統計的有意性よりも厳密な要件ではない。 第三に、移植可能性の推定値のCIは、試験で観察された結果の頻度に依存する。 SPRINTにおけるCKD進行のような頻度の低いアウトカムでは、輸送性解析は検出力の制限を克服できない。 これらの点から、CKD進行のようなアウトカムに対する治療効果が無効である場合に、効果修飾を探すことに注意を促す意見もある34。第4に、日常診療におけるBP測定値に基づいて試験適格性を定義した。 これは試験結果が適用される集団の妥当な近似値ではあるが、日常診療におけるBP測定値は研究環境における測定値よりも変動が大きい。 第6に、SPRINTはナトリウムグルコース共輸送体2阻害薬、グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬、非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬が広く使用される前に実施された。 SPRINTで使用された薬物療法と異なる薬物療法レジメンでBPを集中的に治療した場合に同様の効果が得られるかどうかは不明である。

結論

この有効性比較試験では、SPRINTに登録された参加者とVHAおよびKPSCの試験適格成人CKD患者との間には相違があったが、試験結果は臨床集団に移植可能であり、絶対的なスケールでは同等またはそれ以上の良好なベネフィットに相当することがわかった。 さらに,高血圧治療が進行した成人CKD患者においても同様の有益性を示したが,その代償として特定の有害事象のリスクが増加した。 この例は、エビデンスのギャップを埋め、日常診療で治療を受けているCKD患者への新規治療法の適用に情報を提供することができる洞察を提供する移植可能な方法の可能性を強調するものである。

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