さてさて、先日？CKD-MBDの重要なポジションを占めつつあるカルシミメティクスについて論じました。
上記の記事では参考文献を３つ挙げています。うちの一つを今回記事にします。
邦題は「透析を受けている二次性副甲状腺機能亢進症患者における血清カルシウムおよびリン酸塩管理のためのカルシメティックス治療戦略： 無作為化試験の系統的レビューおよびメタ解析」です。
カルシミメティクスについての系統的レビューとメタアナライシスの論文なので、これ一報で今までの流れや効用について、大体の事が掴めるのではないでしょうか。
では行きましょう。ようこそ。カルシミメティクスの世界へ。
Abstract
はじめに
シナカルセト以外のいくつかのカルシメチンが市販されている。しかしながら、カルシウムおよびリン酸値に対するそれらの効果はまだ十分に研究されていない。 われわれは、透析を受けている二次性副甲状腺機能亢進症患者の血清カルシウム値とリン酸値の管理に対するカルシメチックの影響を評価するために、ランダム化比較試験の系統的レビューとメタ解析を行った。
方法
透析を受けている二次性副甲状腺機能亢進症患者におけるウパカルセト、エテルカルセチド、エボカルセト、 シナカルセトの血清カルシウム値とリン酸値に対する影響について、2023年10月までの系統的文献検索とメタ解析を行った。 PubMed、Ovid MEDLINE、およびCochrane Central Register of Controlled Trialsを検索し、透析を受けている6371人の患者からなる21の研究が対象となった。
結果
カルシミメティクスを投与された参加者は、プラセボと比較して血清カルシウム値とリン酸値が低かった。
結論
二次性副甲状腺機能亢進症で透析を受けている患者において、カルシミメティクスはプラセボと比較して血清カルシウム値とリン酸値を有意に低下させ、治療戦略や併用したビタミンD治療とは無関係であった。
論点整理
以下の点が、この論文の主要な論点として考えられます。
- カルシミメティクスの効果
- 血清PTHの低下は複数のRCT（無作為化比較試験）で認められているが、血清カルシウム（Ca）やリン（P）への影響がどの程度なのかが焦点となる。
- SHPT患者ではCaとPのバランスが重要であり、カルシミメティクスがCaを下げすぎる可能性がある。
- 低カルシウム血症のリスク
- 過去の研究では、シナカルセトを使用すると低Ca血症のリスクが高まることが報告されている。
- メタアナリシスでこのリスクがどの程度示されたのかが重要。
- 低Ca血症が心血管リスクを増加させる可能性があるため、安全性の評価が必要。
- リンの管理
- CKD患者では高リン血症が心血管疾患のリスク因子となるため、カルシミメティクスが血清Pをどの程度低下させるのかが重要なポイント。
- カルシミメティクス単独で十分なリン管理ができるのか、それともリン吸着剤との併用が必要かという臨床的課題がある。
- カルシミメティクス vs ビタミンDアナログ
- SHPTの管理には、活性型ビタミンD（カルシトリオールやパリカルシトールなど）との比較が重要。
- メタアナリシスが、ビタミンDアナログとの比較でカルシミメティクスが優れているのか、それとも補完的な役割を果たすのかを明確に示しているか。
- 予後（生命予後や骨折・心血管イベントへの影響）
- PTHの低下は骨折リスクの軽減や心血管イベントの抑制と関連する可能性がある。
- しかし、低Ca血症やPの増減が予後にどのように影響を与えるのかは、RCT単独では判断が難しい。
- このメタアナリシスが長期的な予後に関するエビデンスを提供しているかどうかが重要。
論点の解決と総括
では上記の論点を踏まえ、このメタアナライシスではどのように論点の解決が見られているのでしょか。
解決
１．カルシミメティクスの効果
まずは本命のPTH低下作用。もちろんこれは論ずるまでも無く解決しています。但し、副作用としての低カルシウム血症などについても述べられており、解決すべき課題はまだあるようです。
２．低カルシウム血症のリスク
本論文では、低カルシウム血症の予後についてはリサーチがされておらず、長期予後や影響は不明なままです。但し、新ガイドラインではCa<8.4 mg/dLでCVDのリスクが上昇するとして、下限値が設定されています。その為、どの程度の期間、低カルシウム血症が遷延すればリスクが上がるのかについての議論が待たれます。
３．リンの管理
意外や意外。本論文では、PTH、Caの低下と共に、シナカルセト以外で有意差を以てリンが低下することも確認されています。シナカルセトに関しては、用量依存的にカルシウムとリンの低下も確認されています。
４．カルシミメティクス vs ビタミンDアナログ
ビタミンD併用群と非併用群で、血清カルシウム及びリン酸値の変化に有意差は認められませんでした。しかし、カルシミメティクス介入群において、VD併用群のほうがリン酸値が大きく減少するという弱い傾向が確認されています。その為、この分野については、まだ検討の余地があるようです。
５．予後（生命予後や骨折・心血管イベントへの影響）
本論文はカルシミメティクスの血清カルシウムやリン酸値に対する影響を考察する系統的レビューとメタアナライシスであり、低カルシウム血症の発生によるCVDの発生率や骨折、長期の生命予後を論じてはいません。その為、この論文一報で予後を論じることは不可能です。
総括（Chat-GPT 4oの出力）
この論文は、カルシミメティクスがSHPT患者の血清Ca・P管理にどの程度有用で、安全性の問題はないかを評価する上で価値が高いと考えられます。
ただし、低Ca血症のリスクや、他の治療戦略（ビタミンDアナログやリン吸着剤）との併用の必要性、さらには長期的な予後への影響が十分に検討されているかどうかが、論文の質を評価する上でのポイントになるでしょう。
また、CKD患者の心血管リスクを考慮した総合的な管理戦略の中で、カルシミメティクスの位置づけがどうあるべきかを明確にするためには、さらなる研究が必要と考えられます。
あとがき
というわけで、参考文献シリーズ第１弾はカルシミメティクスによる血清カルシウムとリン酸の管理についてでした。
PTHの下げ方も各薬剤によって特徴があるようで、用量依存的に下げたり、必要以上には下がらないものがあったり。
ただし、カルシウムは下がるけど、リンは下がらない。もしくはその傾向が弱いために、補助療法的にVDを用いることが弱く推奨されそうですね。
また、上記でも述べましたが、どの程度の期間低カルシウム血症が遷延するとCVDのリスクが上がるのかについても議論の余地があります。また、骨折の頻度や骨折箇所についても、カルシミメティクスの介入非介入により違いがあるのか？など、まだまだ議論は尽きませんね。
さ、今回もここら辺でお暇したいと思います。
いつも通り、翻訳全文は下記に載せますので、ご興味のある方は御一読下さい。
ではでは～
翻訳全文
透析を受けている二次性副甲状腺機能亢進症患者における血清カルシウムおよびリン酸塩管理のためのカルシメティックス治療戦略： 無作為化試験の系統的レビューおよびメタ解析
(Calcimimetics treatment strategy for serum calcium and phosphate management in patients with secondary hyperparathyroidism undergoing dialysis: A systematic review and meta-analysis of randomized studies)
Kentaro Nakai | Keiji Kono | Shunsuke Yamada |Masatomo Taniguchi | Takayuki Hamano | Masafumi Fukagawa
要旨
はじめに
シナカルセト以外のいくつかのカルシメチンが市販されている。しかしながら、カルシウムおよびリン酸値に対するそれらの効果はまだ十分に研究されていない。 われわれは、透析を受けている二次性副甲状腺機能亢進症患者の血清カルシウム値とリン酸値の管理に対するカルシメチックの影響を評価するために、ランダム化比較試験の系統的レビューとメタ解析を行った。
方法
透析を受けている二次性副甲状腺機能亢進症患者におけるウパカルセト、エテルカルセチド、エボカルセト、 シナカルセトの血清カルシウム値とリン酸値に対する影響について、2023年10月までの系統的文献検索とメタ解析を行った； PubMed、Ovid MEDLINE、およびCochrane Central Register of Controlled Trialsを検索し、透析を受けている6371人の患者からなる21の研究が対象となった。
結果
カルシメチックを投与された参加者は、プラセボと比較して血清カルシウム値とリン酸値が低かった。
結論
二次性副甲状腺機能亢進症で透析を受けている患者において、カルシメティクスはプラセボと比較して血清カルシウム値とリン酸値を有意に低下させ、治療戦略や併用したビタミンD治療とは無関係であった。
KEYWORDS
calcimimetics, dialysis, hyperparathyroidism, parathyroid hormone, vitamin D
1｜はじめに
心血管疾患は、慢性腎臓病、特に透析を受けている患者における死亡の主要な危険因子である。 高い血清リン酸塩、血清カルシウム、副甲状腺ホルモン（PTH）値などのミネラル骨障害の管理不良は、血液透析を受けている患者における心血管の死亡率および罹患率と関連している。THおよび線維芽細胞増殖因子(FGF-)23は、腎機能障害による尿中リン酸排泄の減少を補うために、残存ネフロンごとにリン酸尿を増加させる。補償機構は破綻し、腎機能が徐々に低下するにつれて、高リン酸血症が顕在化する。 高リン酸血症は、透析を受けている患者における末梢動脈疾患および 脳卒中のリスク上昇と関連している [1, 2]。
様々な経口リン酸塩結合剤が開発されており、腸管からの過剰なリン酸塩の吸収を抑えるために使用され、透析により除去することができる。リン酸塩の蓄積はPTH の分泌と産生を促進する。しかし、透析を受けている尿中リン酸塩排泄量が減少している患者では、PTH が骨代謝を通じて血清リン酸塩濃度を上昇させ、悪循環をもたらす。 ガイドラインでは、透析を受けている患者の血清カルシウム、リン酸、PTHレベルの管理について、 二次性副甲状腺機能亢進症の治療には、高リン血症を改善するための経口リン酸塩結合剤と、副甲状腺のカルシウム受容体を介してPTH産生を抑制する活性型ビタミン Dおよびそのアナログが含まれる[3]。 活性型ビタミンDとそのアナログは、副甲状腺に作用してPTHの分泌と産生を抑制するが、 腸管からのカルシウムとリン酸の吸収も促進するため、血清カルシウム値とリン酸値を上昇させる。 カルシミメティクスは、カルシウム受容体（CaSR）を介してPTH産生を抑制する。血清カルシウム値やリン酸値を上昇させることなくPTH値を低下させることが期待されている。 ガイドラインでは、副甲状腺機能の最適な管理により、副甲状腺機能亢進症と高リン血症の悪循環を断ち切ることができ、血清カルシウム、血清リン酸、PTHの最適な管理につながると述べられている。 そこでわれわれは、ランダム化比較試験（RCT）の系統的レビューおよび メタアナリシスを行い、カルシミメティクスの影響を評価し、 透析を受けている二次性副甲状腺機能亢進症患者の血清カルシウムおよびリン酸値の管理に及ぼす影響を評価した。
2｜ 資料と方法
このシステマティックレビューは、 the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses statementに従って実施された。 プロトコルは、International Prospective Register for Systematic Reviews（システマティックレビューのための国際前向き登録）に 登録された。
PROSPERO 2023, CRD42023466564; available at https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.
php?ID=CRD42023466564).
2.1｜データソースおよび検索戦略
透析を受けている二次性副甲状腺機能亢進症患者に対するカルシミメティクスの効果を検討した研究について、PubMed、Ovid MEDLINE、およびCochrane Central Register of Controlled Trialsを”upacicalcet”、 “etelcalcetide”、”evocalcet”、および “cinacalcet “というキーワードでシステマティックレビュー検索した（最終更新日：2023年10月10日）。
2.2｜選択基準
研究デザインはRCTに限定した。 以下の基準を満たす研究を対象とした： (1)透析を受けている患者について、カルシミメティクスを使用した場合と使用しなかった場合の臨床転帰を比較したもの (2)血清カルシウム値およびリン酸値の変化を報告したものを対象とした。 タイトルおよび 抄録スクリーニングの結果、適格とされた研究または 、適格基準が不明確であった研究は、全文レビューが行われた。 2名のレビュアー（K.N.およびK.K.）が、 the Rayyan software [4]を用いて、フルテキストレビュー用に特定されたすべての研究の基準を独立に評価した。
2.3｜データ抽出と質 評価
標準化されたデータベースから以下のデータを抽出し、K.N.およびK.K.が独立にチェックした： 患者の特徴、研究デザイン、介入および 比較対象、アウトカム指標、バイアスのリスク 方法論の質は、Cochrane Bias Methods Groupによって開発されたリスクバイアス評価ツールを用いて評価した[5]。 (1)ランダム配列の作成、(2)割り付けの隠蔽、(3)参加者と担当者の盲検化、 (4)結果評価の盲検化、(5)不完全な結果データ、(6)選択的な結果報告、 (7)その他のバイアス、の6項目で評価した。 2人の著者（K.N.およびK.K.） 、研究の選択、データ の抽出、バイアスのリスク評価を独立して行った。意見の相違は、もう一人の 著者（S.Y.）と協議して解決した。
2.4｜ データの統合と分析
連続変数は、加重平均差（MD）および95％信頼区間（CI）で表した。血清カルシウムの単位をmmol/Lからmg/dLに、血清リン酸塩の単位をmmol/Lからmg/dLに、 血清PTHの単位をpmol/Lからpg/mLに変換するために、それぞれ 0.2495、0.323、0.106で割った。異質性を評価するために、本研究ではχ2検定とI2 統計を使用した。異質性の評価プロセス全体は、Review Managerバージョン5.3を用いて 。 異質性が有意な場合（I2≧50％かつp＜0.1）には、 ランダム効果モデルを使用した；そうでない場合は、固定効果 モデルを使用した。 感度分析およびサブグループ分析 、異質性の潜在的原因を調査した。 統計的有意性は両側p値 ＜0.05とした。
3｜結果
3.1｜研究の選択と記述
検索により511件の記録が特定され、そのうち 21件の研究が組み入れ基準を満たし、本レビュー （図1）に組み入れられた。 表1は、検索されたRCTの特徴 、記録された転帰を要約したものである。 対象となった研究 における患者の平均年齢または中央値は、それぞれ3件、15件、2件で40歳代、50歳代、60歳代であり、残りの1件では平均年齢は不詳であった。 透析歴の平均値または中央値は、それぞれ 3、9、6研究で10年 以上（120ヵ月）、5～10年（60～120ヵ月）、5年未満であった。 組み入れ基準は、ほとんどの RCTで一貫しており、18の研究でPTH値を300pg/mL以上と定義している。 残り3つの研究では、800 [6]、 400 [7]、240 pg/mL [8]のカットオフ値を用いている。 多くの研究ではまた、一般的に <8.4mg/dLと定義される低カルシウム血症を除外している。 治療的介入として用いられたカルシミメティクスのほとんどは、シナカルセット（18の研究）、エテルカルセチド （2研究）、ウパカルセット（1研究）であった。 エボカルセトに関するRCTは本研究から除外された。 カルシミメティクスの用量は研究によって異なる。しかしながら、ほとんどの研究では、血清カルシウム値がある閾値（通常は正常範囲の下限 ）を下回らない限り、目標 PTH値を達成するために用量を増量するという戦略であった。 合計で、18件中16件、2件中1件、および1件の研究で、それぞれ 、シナカルセトを1日100mgに、エテルカルセチドを15mg（週3回）に、ウパカルセトを300μg（週3回）に増量するという戦略が報告されている。 ほとんどの研究はプラセボ対照であった。 しかし、3つの研究では対照群として活性型ビタミンDアナログ [9-11]、2つの研究では標準療法 [12、13]、残りの研究では従来の療法が行われたが、ビタミンD 薬剤の使用は除外された[6]。 研究期間は 7日から52週間まで様々で、26週間が最も多かった（6研究）。 全試験のうち、 86％が12週間以上実施された。
3.2｜定量的統合
プラセボ対照試験のうち、13試験は 、期間は12週間以上、薬物戦略は 、カルシミメティクスを最大耐容量まで増量するものであった。 これらの研究のうち3件は、 平均値および標準偏差の値を提供しなかったため、メタ解析から 除外された。しかし、 中央値および変化率の値は、残りの10件の研究のものと概ね同様であった。 10件の研究間で異質性が観察されたため、ランダム効果 。 プールされた平均値の差 、カルシミメティクスを投与された参加者の血清カルシウム値は、プラセボ治療を受けた参加者と比較して 、有意に低下していた（MD = 0.81、95% CI: 0.92〜0.71、Pheterogenetity <0.0001、I2 = 75%） （図2A）。 同様に、血清リン酸値のプール平均差は、カルシミメティクスを投与された参加者において、プラセボ投与群よりも有意に低かった（MD = _0.36, 95% CI: _0.38 to _0.35, Pheterogenetity <0.00001, I2 = 88%） （図2B）。 サブグループ解析は、結果を包括的に 、対照群、薬剤戦略、試験期間によって層別化した。
3.3｜プラセボ対従来療法
非盲検試験を含む対照群では、 活性型ビタミンDとそのアナログを従来療法として使用した。 従来療法とプラセボ対照 二重盲検試験 を区別するためにサブグループ解析を行った。 プラセボ対照 群では変動が少なかったが、血清カルシウム値の変化には両群間で有意差は認められなかった（図3A）。 しかし、血清 リン酸値は、従来の 療法群でより低下する傾向があった（MD = _0.79, 95% CI: _1.35 to _0.23, Pheterogenetity <0.0001, I2 = 82%）で、 プラセボ対照群（MD = _0.34, 95% CI: _0.42 to _0.26, Pheterogenetity <0.00001, I2 = 87%）よりも減少した（図3B）。
3.4｜最大耐用量 vs 低用量戦略
この薬剤戦略では、固定用量または十分な期間をかけて適切な用量まで段階的に増量する。 ほとんどの研究では、3～4週間ごとに目標PTH値を達成するように用量を調節した。 用量漸増を中止する主な理由であった血清カルシウム値 、耐容最大量まで増量しなかった低用量群では、 耐容最大量まで増量した群と比較して変動が少ないようであった。しかし、最大耐容用量 と低用量群との間で血清カルシウム またはリン酸値に有意差は認められなかった（図4）。
3.5｜ビタミンD併用率67％以上vs 67％未満
カルシミメティクス治療群におけるベースラインのビタミンD併用率 の閾値は、 中央値67.5％とし、2群を 高い群と低い群に分けた。 ベースラインでの併用ビタミンD使用率は中央値67.5%（25～75パーセンタイル：66～84%）とほぼ同等であり、併用ビタミンD使用による2群の比較では、カルシウム模倣薬治療介入に対する血清カルシウムおよびリン酸の変化に有意差は認められなかった（図5）。 しかし、 血清リン酸値に関しては、 ビタミンDの併用率が高い群でリン酸値の減少が より大きいという弱い傾向がみられた。 MDは0.57（CI: _0.87 to _0.27、Pheterogenetity = 0.0002、 I2 = 77％）、0.35（CI: _0.48 to _0.21、 Pheterogenetity = 0.03、I2 = 54%）であった。 ベースライン時にビタミンDを併用すると、カルシミメティクスは血清リン酸値をより低下させる可能性があることが示唆された （図5B）。
3.6 | 研究期間 ≥24 週間 vs <24 週間
研究期間は 24 週間に設定され、より長いグループとより短いグループの間で比較が行われました。ほとんどの研究では、カルシウム模倣薬の投与量を 2 ～ 4 週間ごとに増加させたため、投与量の増加期間中はカルシウムとリン酸のレベルがより変動することが予想されます。血清カルシウム濃度に関しては、MDはそれぞれ24週以上で0.74（CI: 0.85～0.63、フェテロジェネティティ=0.001、I2=70%）および24週未満で0.90（CI: 1.08～0.72、フェテロジェネティティ=0.005、I2=67%）であり、カルシウム模倣薬は長期研究よりも短期研究で血清カルシウム濃度をより低下させる可能性があることを示唆している（図6A）。2つのグループ間で血清リン酸値に有意差は認められなかった（図6B）。
3.7 | 参加者数 >100 対 <100
21 件の研究から合計 6371 人の透析患者が対象となり、研究あたりの参加者数の中央値は 95.5 人でした。参加者数が 100 人を超えるグループと参加者数が 100 人未満のグループについてサブグループ解析を実施しました。血清リン酸塩濃度については、参加者数が 100 人を超えるグループと参加者数が 100 人未満のグループでそれぞれ MD が _0.39 (CI: _0.48 ～ _0.30、フェテロジェネティティ = 0.00001、I2 = 90%) と _0.31 (CI: _0.69 ～ 0.06、フェテロジェネティティ = 0.03、I2 = 64%) でした。ばらつきは大きかったものの、参加者数に関係なく、2 つのグループ間で血清カルシウム濃度またはリン酸塩濃度に有意差は認められませんでした (図 7)。
3.8 バイアスリスク評価
図8は、 RCTのバイアスリスク評価をまとめたものである。 ランダム配列の作成と割付隠蔽 、それぞれ62％ 、48％の試験でバイアスのリスクが低いと報告された。 参加者の盲検化 、割り付けられた介入と アウトカム評価に対する担当者の盲検化 バイアスのリスクが低いと報告された試験は、それぞれ71％と5％であった。
4 | 考察
全体として、透析を受けている 6,371 人の患者を対象とした 21 件の RCT がこの系統的レビューに含まれました。最後に、12 週間にわたって最大耐用量までカルシウム模倣薬を増量した 11 件のプラセボ対照試験のメタ分析では、プラセボと比較して、カルシウム模倣薬は血清カルシウムおよびリン酸値をそれぞれ MD _0.81 (95% CI: _0.92 ～ _0.71、フェテロジェネティティ <0.0001、I2 = 75%) および MD _0.36 (95% CI: _0.38 ～ _0.35、フェテロジェネティティ <0.00001、I2 = 88%) 低下させたことが示されました。カルシウム模倣薬に関するRCTのほとんどは、PTH値を目標値まで下げることに焦点を当てており、シナカルセトはPTH値（MD = _259.24 pg/mL、95% CI: _336.23～_182.25、フェテロジェネティティ<0.001、I2 = 79.6%）と血清カルシウム値（MD = _0.92 mg/dL、95% CI: _0.98～_0.85、フェテロジェネティティ= 0.124、I2 = 38.3%）を有意に下げることが明らかになりました[14]。しかし、血清リン値は有意に低下しませんでした（MD = _0.31 mg/dL、95% CI: _0.63～0.01、フェテロジェネティティ<0.001、I2 = 88.7%）。Akiba et al.ビタミンDおよびリン酸塩低下薬を用量を変えずに一定にした場合、シナカルセト12.5、25、50 mgと用量を増やすとプラセボと比較してPTHが低下し、カルシウムとリン酸塩も用量依存的に低下したと報告されている[25]。しかし、臨床現場と同様に、このレビューで議論されているほとんどの研究では、カルシウム模倣薬の用量を増やすことで血清カルシウムが低下すると、血清カルシウムを上昇させるためにビタミンD薬が開始されるか増量されます。その結果、ビタミンD薬は血清カルシウムとリン酸塩を上昇させる働きをし、カルシウム模倣薬（血清カルシウムとリン酸塩を低下させる）の作用と拮抗し、その効果を減弱させます。このため、メタアナリシスの結果では、PTHが著しく減少したにもかかわらず、PTHの減少の程度と相関するカルシウムまたはリン酸塩の減少は示されませんでした。カルシウム模倣薬は吐き気の発生率を有意に増加させたため（相対リスク = 2.13、95% CI: 1.62–2.79）、副作用によるコンプライアンスへの潜在的な影響を考慮することが重要です。シナカルセトの試験以外の限られた数のカルシウム模倣薬試験のネットワークメタアナリシスが実施されました [15]。いくつかのカルシウム模倣薬の試験の中で、シナカルセトはエボカルセトよりも副作用としての吐き気の発生率が高く（オッズ比 [OR] = 2.02、95% CI: 1.21–3.34）、エテルカルセチドと比較して発生率は同様でした（OR = 1.25、95% CI: 0.94– 1.68）。本研究は、これまでシナカルセトとの併用例のないカルシウム模倣薬、具体的にはウパシカルセトおよびエテルカルセチドに関するRCTのメタアナリシスであり、血清中のカルシウムおよびリン酸の生化学的パラメータに焦点を当てている。さらに、エテルカルセチドはシナカルセトおよびエボカルセトと比較してPTH目標値到達率が最も高かった（それぞれOR = 2.78、95% CI: 1.19〜6.67およびOR = 4.93、95% CI: 1.33〜18.2）。しかし、エテルカルセチドはシナカルセトおよびエボカルセトと比較して低カルシウム血症のリスクも高かった（それぞれOR = 1.47、95% CI: 1.08〜2.00およびOR = 2.30、95% CI: 1.35〜3.92）。カルシウム模倣薬の研究は、本研究に含まれる RCT で示されているように、高度の異質性を示しています。この異質性は、いくつかの要因に起因する可能性があります。まず、表 1 に示すように、薬物戦略と研究期間がカルシウム模倣薬の特徴です。これは、カルシウム模倣薬の用量が、製造元の指示書に記載されているように、約 4 週間ごとに増加され、最大耐用量まで漸増するには少なくとも 12 週間が必要であることを示しています。カルシウム模倣薬は、期間が短い研究や固定用量レジメンで使用された場合、臨床診療で真の効果を発揮しない可能性があります。前述のように、カルシウム模倣薬の選択と初期用量は、吐き気やその他の副作用を引き起こす可能性があり、PTH や血清カルシウム値などの生化学的パラメータの変化は、食物摂取量の減少やカルシウム模倣薬の漸増の中止の影響を受ける可能性があります。次に、対照群と併用療法で使用される薬剤が異なっていました。対照群でビタミンD剤を使用した場合、血清カルシウムおよびリン酸値は併用療法群よりも高くなる傾向があり、これがカルシウム模倣薬の効果を過大評価することにつながった可能性がある。多くの研究では、リン酸吸着剤の種類や投与量の調整に制限は設定されていない。対照群でのリン酸吸着剤の使用、および介入群でのカルシウム含有リン酸吸着剤の使用は、それぞれ血清リン酸およびカルシウム値の低下に対するカルシウム模倣薬の効果を過小評価した可能性がある。これまでのメタアナリシスでは、対照群はプラセボに限定されずビタミンD剤も含まれており、併用療法の効果は無視できなかった[14、16、17]。Liuらは、シナカルセト以外のカルシウム模倣薬であるエボカルセトに関する1つの研究を含むメタアナリシスを報告したが、これは3週間という短期間の第II相試験に基づいていた[17]。私たちのレビューにはいくつかの限界があった。
まず、この研究には著しい異質性がありました。したがって、著しい異質性の影響を最小限に抑えるために、プラセボ対照で、最大耐量まで用量を増やし、用量が十分に増加したと仮定して、少なくとも 12 週間の期間がある RCT のみを使用しました。これらの基準を満たした RCT のみがメタ分析に含まれました。次に、ウパシカルセトとエテルカルセチドに関する RCT はわずかしか存在しないため、個別の分析は不可能でした。結論として、透析を受けている二次性副甲状腺機能亢進症患者では、カルシウム模倣薬はプラセボと比較して血清カルシウムおよびリン酸値を有意に低下させました。
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