はい。今回も先日上げた記事の参考文献紹介シリーズ第２弾として記事を執筆します。
今回ご紹介する論文は、邦題の通り、新規に販売承認されているカルシミメティクスが、どれだけ二次性副甲状腺機能亢進症に有用か？という点にフォーカスを当てて解析した論文です。
では行きましょう。カルシミメティクスの世界へようこそ。
Abstract
二次性副甲状腺機能亢進症は、慢性腎臓病患者にみられる最も頻度の高い代謝異常の一つである。 カルシウム感受性レセプターは細胞外のカルシウムを感知し、副甲状腺ホルモン分泌の主要な調節因子である。 カルシウム感受性受容体のクローニングは、この受容体の陽性アロステリック調節を介して副甲状腺ホルモン分泌を減少させる薬剤であるカルシミメティクス（カルシウム模倣薬）の開発につながった。 シナカルセトは、二次性副甲状腺機能亢進症の治療薬として2004年に米国食品医薬品局（FDA）により承認された最初の経口カルシミメティクス薬である。 シナカルセトは安全性と有効性を実証しているが、2つの主要な問題がある。すなわち、アドヒアランス不良の原因となる消化管の副作用と、一般的に使用される薬剤との相互作用の可能性を伴うCYP2D6に対する阻害作用である。 経口コンプライアンスの問題に対処するため、2017年に小さな合成ポリカチオン性 ペプチドIVカルシミメティクスであるEtelcalcetideが導入された。 この薬剤は、シナカルセトと比較して、血清副甲状腺ホルモン値の減少が10％大きかったが、消化管耐性は改善せず、低カルシウム血症のリスクが高かった。 シナカルセトにいくつかの構造的修飾が導入され、エボカルセトと呼ばれる新しい化合物が作られた。 この薬剤は、2018年に日本で 、バイオアベイラビリティが大幅に向上し、シナカルセトのCYP2D6に対する阻害作用と消化器系副作用の半減の両方が減少した。 最後に、新規の非ペプチド性注射用カルシミメティクス製剤であるウパシカルセトが2021年に日本で使用可能となった。 この薬剤は血液透析によるクリアランスが大きく、胃排出に影響を及ぼさない。 慢性腎臓病（CKD）G5Dにおける二次性副甲状腺機能亢進症の治療における今後の役割を確立するために、旧来のカルシメチンと新しい薬剤を比較するさらなる研究が必要である。
論点整理
本論文が扱うべき重要な論点として、以下の点が考えられます。
1. シナカルセット vs. エテルカルセチドの有効性と安全性
- PTH低下効果：エテルカルセチドは静注投与のため血中濃度が安定しやすく、PTH抑制効果が持続すると報告されているが、シナカルセットと比較して臨床的に有意な優位性があるか。
- 副作用の違い：シナカルセットに多い消化器症状（嘔気・嘔吐）がエテルカルセチドでどの程度軽減されるか。
2. 低カルシウム血症リスクの管理
- カルシウム・リン代謝に及ぼす影響：カルシミメティクスの作用により低カルシウム血症を引き起こす可能性があるため、リン・カルシウムバランスの適切な管理が必要。
- ビタミンDとの併用療法：カルシミメティクス単独療法と、ビタミンD製剤との併用による治療成績の違い。
3. 実臨床での使用のしやすさ
- 静注 vs. 経口のアドヒアランス：エテルカルセチドの静注投与は透析時に行えるため、服薬遵守率が向上する可能性があるが、一方で透析を受けない患者には適さない。
- コスト面の考慮：新規薬剤のコストがシナカルセットと比べて経済的負担を増加させるか。
4. 生命予後や心血管合併症への影響
- SHPTの管理は心血管イベントや死亡率の改善につながるか？
- カルシミメティクスが血管石灰化や心血管疾患の発生にどのような影響を及ぼすか。
| 薬剤名 | 投与経路 | PTH抑制 | 生物学的利用能（吸収率） | 消化器副作用 | CYP2D6阻害 | 透析による除去 |
|---|
| シナカルセット | 経口 | 効果あり | 5.1–28.4%（低） | 30% | 強い | なし |
| エテルカルセチド | 静注 | 10% PTH減少（シナカルセット比） | 100% | 15% | なし | 60% |
| エボカルセット | 経口 | 効果あり（非劣性） | 62.7%（改善） | 15%（50%減少） | 低い | なし |
| ウパシカルセット | 静注 | 効果あり | 100% | 1% | なし | 80% |
本論文で解決されている論点
さて、上記で上げた論点ですが、論文中ではどのくらい解決できたのでしょうか。
では見てみましょう。
✅ 解決された論点
- 新規カルシミメティクスのPTH抑制効果と比較
- シナカルセット、エテルカルセチド、エボカルセット、ウパシカルセットの比較が詳細に示されている。
- 各薬剤のPTH抑制効果に関する臨床データが豊富。
- 消化器副作用の軽減
- エボカルセットとウパシカルセットは、シナカルセットより副作用が少ないことが示された。
- エボカルセットの消化器副作用はシナカルセットの半分（30%→15%）。
- 服薬アドヒアランスの向上
- エテルカルセチド（静注）によるアドヒアランス向上が、実臨床データで示されている。
- エボカルセットの低用量化によるアドヒアランス向上も示唆される。
未解決の論点
- 生命予後や心血管イベントの長期的影響
- 本論文ではPTH抑制効果や副作用に焦点を当てており、心血管イベント（動脈石灰化や死亡率）への影響は不明。
- 例えば、EVOLVE試験のような大規模RCTによるアウトカム評価が不足している。
- コスト対効果
- 新規薬剤（特に静注薬）のコストが高い可能性があるが、本論文では経済的側面に関する議論がない。
- 低カルシウム血症リスクの管理
- エテルカルセチドはシナカルセットより低カルシウム血症リスクが高い（5%）。
- 低カルシウム血症管理の最適戦略についての議論は不足している。
🔹 総評
- エテルカルセチドはアドヒアランスが良いが、低カルシウム血症が問題
- エボカルセットはシナカルセットより副作用が少なく、薬物相互作用が減少
- ウパシカルセットは最も副作用が少なく、透析除去が可能な新薬
- 新規薬剤の長期的な安全性や心血管アウトカムの研究が必要
本論文は、現在のエビデンスを適切に整理していますが、「新規薬が本当に臨床的に優れているか？」という最終的な結論を出すには、さらなる研究が必要という立場を取っています。
あとがき
というわけで、今回も引用論文シリーズ第２弾をお届けしました。
今回の記事は、更にAIを活用しまして、プロンプトに「下記の論文の所感と論点を書き出してください。」としています。その結果が上記の内容です。
いやーChat-GPT 4oは凄いです。ここまで高品質な内容を出力するんですから。それでも内容の精査に人間の目は欠かせません。しっかり校正したいところですね。
さ、では翻訳全文はいつも通り下記に掲載しますので、良ければご覧ください。
では今日はこの辺で。まったね～ノシ
翻訳全文
CKDの二次性副甲状腺機能亢進症に対する新しいカルシミメティクスは有用か？
New calcimimetics for secondary hyperparathyroidism in CKD G5D:do they offer advantages?
Armando L. Negri・ Jordi Bover・ Marc Vervloet・ Mario Cozzolino
要旨
二次性副甲状腺機能亢進症は、慢性腎臓病患者にみられる最も頻度の高い代謝異常の一つである。 カルシウム感受性レセプターは細胞外のカルシウムを感知し、副甲状腺ホルモン分泌の主要な調節因子である。 カルシウム感受性受容体のクローニングは、この受容体の陽性アロステリック調節を介して副甲状腺ホルモン分泌を減少させる薬剤であるカルシミメティクス（カルシウム模倣薬）の開発につながった。 シナカルセトは、二次性副甲状腺機能亢進症の治療薬として2004年に米国食品医薬品局（FDA）により承認された最初の経口カルシミメティクス薬である。 シナカルセトは安全性と有効性を実証しているが、2つの主要な問題がある。すなわち、アドヒアランス不良の原因となる消化管の副作用と、一般的に使用される薬剤との相互作用の可能性を伴うCYP2D6に対する阻害作用である。 経口コンプライアンスの問題に対処するため、2017年に小さな合成ポリカチオン性 ペプチドIVカルシミメティクスであるEtelcalcetideが導入された。 この薬剤は、シナカルセトと比較して、血清副甲状腺ホルモン値の減少が10％大きかったが、消化管耐性は改善せず、低カルシウム血症のリスクが高かった。 シナカルセトにいくつかの構造的修飾が導入され、エボカルセトと呼ばれる新しい化合物が作られた。 この薬剤は、2018年に日本で 、バイオアベイラビリティが大幅に向上し、シナカルセトのCYP2D6に対する阻害作用と消化器系副作用の半減の両方が減少した。 最後に、新規の非ペプチド性注射用カルシミメティクス製剤であるウパシカルセトが2021年に日本で使用可能となった。 この薬剤は血液透析によるクリアランスが大きく、胃排出に影響を及ぼさない。 慢性腎臓病（CKD）G5Dにおける二次性副甲状腺機能亢進症の治療における今後の役割を確立するために、旧来のカルシメチンと新しい薬剤を比較するさらなる研究が必要である。
Keywords Calcimimetics ・ Secondary hyperparathyroidism ・ Hemodialysis ・ Efficacy ・ Tolerability
はじめに
二次性副甲状腺機能亢進症は、慢性腎臓病（CKD）患者にみられる最も頻度の高い代謝異常のひとつである。 これは、検査値異常（副甲状腺ホルモン（PTH）血清値の上昇など ）、骨の異常（以前は腎性骨異栄養症と呼ばれていた）、 血管石灰化を含む、慢性腎臓病-代謝性骨障害 （CKD-MBD）と呼ばれているものの構成要素の1つである[1]。 糸球体濾過率が徐々に低下するにつれて、 二次性副甲状腺機能亢進症の発症率は、CKD G3aの 20％からG5では80％以上に増加する[2]。 Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS)の第1相から第4相までのほとんどの国において、CKD G5Dの患者では副甲状腺 ホルモン値が上昇している[3]。 いくつかの観察研究により、透析患者におけるPTH値の高度の上昇は、総死亡率および心血管疾患におけるリスクの増加と関連していることが示されている[3-5]。 副甲状腺摘出術は血清PTH値を著しく低下させ、予後の改善と関連している [6]。 カルシウム感受性受容体は3０年前にクローニングされた [7]。 このレセプターは細胞外のカルシウムを感知し、副甲状腺からのPTH分泌の主要な調節因子である。この発見は、 PTH分泌を減少させる薬剤であるカルシミメティクスの開発につながった。 ほとんどのカルシミメティクスはカルシウム感受性受容体の陽性アロステリックモジュレーターであり、血清カルシウムに対する受容体の細胞外部分の感受性を高めることによって、カルシウム感受性受容体の膜貫通部分分子に作用する。
旧来のカルシミメティクス
シナカルセット
シナカルセットは、透析を受けている成人患者における二次性副甲状腺機能亢進症の治療薬として承認された最初のカルシミメティクス製剤である。 2004年に米国食品医薬品局（FDA）により承認され、欧州では2005年から、日本では2008年から発売されている。シナカルセト は小さなフェニルアルキルアミンで、カルシウム感受性受容体のアロステリックモジュレーターとして作用し、細胞外イオン化カルシウムに対する感受性を高め、それによって PTH合成および分泌を低下させる[8]。1日1回経口投与され、推奨開始用量は 30mgで、最大180mgまで増量可能である。 シナカルセトは、PTH のレベルを適切にコントロールするだけでなく、透析患者の予後 において重要な血清カルシウムおよびリン酸のレベルのコントロールにも貢献する。シナカルセトの安全性と有効性は、血液透析を受けており、標準治療にもかかわらず二次性副甲状腺機能亢進症のコントロールが不十分であった患者を対象とした2つの同一の無作為化二重盲検プラセボ対照試験において、初めて証明された[10]。 全体として、副甲状腺ホルモンの平均値は、シナカルセト投与群 では43％減少したが、プラセボ投与群では9％増加した（P <0.001）。 血清カルシウム-リン積 は、シナカルセト投与群では15％低下し、プラセボ投与群では変化しなかった（P < 0.001）。 シナカルセトは 、忍容性は良好であり、吐き気（31％）と嘔吐（27％）が 、最も多く報告された副作用であった。低カルシウム血症は5％の患者で一過性であったが、通常は無症状であり、減量により改善された。中等度から重度の二次性副甲状腺機能亢進症および既存の血管石灰化または弁石灰化を有する血液透析患者において、シナカルセトと低用量ビタミンD受容体活性化薬の併用療法は、副甲状腺機能亢進症の進行を抑制した、 低用量ビタミンD受容体活性化薬と併用したシナカルセトによる治療は、カルシウム量スコアで評価した場合、ビタミンD受容体活性化薬の柔軟な用量単独投与に基づく治療レジメンと比較して、冠動脈および大動脈弁石灰化の進行 を52週間にわたって抑制した。しかし、 ADVANCE試験では、Agatstonスコアで統計的有意性を逃しただけであった[11]。同じ研究でプロトコルを遵守した患者を対象とした事後解析では、シナカルセトはアガットストンスコアを使用しても心血管石灰化の進行を有意に減弱させた[12]。 二次性副甲状腺機能亢進症の透析患者3883人を対象に行われた大規模無作為化プラセボ対照二重盲検試験EVOLVEにおいて、シナカルセトを投与された患者は、心血管石灰化の進行が有意に抑制された。標準治療に加えてシナカルセトを投与された患者は、プラセボ群と比較して、二次性副甲状腺機能亢進症のコントロールが良好であり、重篤な再発性副甲状腺機能亢進症の発症リスクが低かった [13]。しかし、シナカルセトでは、調整されていない主要複合エンドポイント（死亡までの時間、または心筋梗塞、不安定狭心症による入院、心不全、末梢血管イベントを含む非致死的心血管イベントの初回発生までの時間）の治療意図解析において、有意ではない減少が見られました。ベースライン特性の不均衡または非遵守について調整すると、主要複合エンドポイントの名目上の有意な減少が見られました。さらに、EVOLVEの事前に指定された二次解析では、シナカルセトの使用により、副甲状腺摘出[14]またはカルシフィラキシー[15]の発現のリスクが有意に減少することが示されました。 シナカルセトには2つの主な欠点がある。第一に、吐き気と嘔吐の頻度が高いため、服薬遵守が悪く、適切なPTHコントロールのために薬剤の増量を行うことが困難である。胃腸副作用の病因はまだ完全に解明されていないが、考えられるメカニズムは、胃腸管に発現するカルシウム感知受容体の直接活性化である[16]。シナカルセトは、ミニブタに経口または静脈内投与すると、腹部迷走神経の求心性活動電位に影響を及ぼすことが報告されている。これは、シナカルセトが上部消化管を直接刺激し、求心性迷走神経を介して吐き気や嘔吐を引き起こす可能性があることを示唆している [17]。シナカルセトは消化管吸収が悪いため、ヒトにおけるバイオアベイラビリティが低い (5.1～28.4%)。これは、肝臓での CYP 3A4 を介した代謝に対する感受性と関連しており、消化管が薬剤にさらされる量が増えるため、高用量が必要となる。2 つ目の問題は、シナカルセトが CYP2D6 の強力な阻害剤であることだ。したがって、主にCYP2D6によって代謝され、治療指数が狭い併用薬（フレカイニド、ビンブラスチン、チオリダジン、およびほとんどの三環系抗うつ薬など）の用量調整が必要になる場合があります[18]（図1）。
エテルカルセチド
Etelcalcetideは小型の合成ポリカチオン性ペプチドカルシミメティクスであり、成人血液透析患者における二次性 副甲状腺機能亢進症の治療薬として、2016年11月に欧州で、2016年12月に日本で、 、2017年2月に米国で承認された。 本薬は、分子量1048 Daの8種類のアミノ酸を含有している。 エテルカルセチドは、エテルカルセチドのd-システインとカルシウム感受性受容体の細胞外ドメインのシステイン482との間に共有結合性のジスルフィド結合を形成することにより、カルシウム感受性受容体のアロステリック活性化を長時間持続させる[19]。 対照的に、エテルカルセチドは直接カルシウムを感知する レセプターアゴニスト活性を持つが、カルシウム存在下で観察されるのと同じ大きさの反応を起こすには、約30倍の多くのリガンドが必要である（図2）。 シナカルセットと同様に、エテルカルセチドは、PTH（健常人では2時間以内に 、血液透析患者では約30分後に ）、カルシウム、リン、FGF-23の値を、用量依存的に急速に低下させる。CKD患者におけるエテルカルセチドの薬物動態プロファイルはシナカルセトとは異なる。 エテルカルセチドは 糸球体ろ過である。 したがって、その血漿中排泄半減期は腎機能の低下とともに有意に増加し、 CKD患者では有効半減期が3～5日と短い。 単回静脈内投与により、血液透析患者では 72時間までPTH値を低下させることができる[20]。 このように半減期が長いため、毎週3回、血液透析の終了時に静脈内投与することができる。1回静脈内投与後、週3回、4時間の血液透析を定期的に行うと、薬剤の約60％が除去される。一方、薬剤の3％が尿から、6％が糞便から、 31％が非特異的なメカニズムで排出される。 エテルカルセチドはプロテアーゼによる酵素分解に耐性があり、チトクロームP450とは相互作用しない。 内因性チオールとのジスルフィド交換（ ）により生体内変換を受け、アルブミン-ペプチド結合体が可逆的に形成される。 これらの 複合体は、分子量が67 kDaであるため、透析不可能である。 l-システイン存在下では、逆ジスルフィド交換によりエテルカルセチドが改質され、逆反応よりも順 反応の方が早く結合体を形成する[20]。 Blockら[21]は、6ヵ国1023人の中等度透析患者を対象に、2つの並行第III相二重盲検無作為化試験を行った。 ブロックら[21]は、 6カ国の中等度から重度の二次性副甲状腺機能亢進症 （PTH > 400 pg/mL）の透析患者1023人を対象に、2つの並行第III相二重盲検無作為化試験を行った。 患者は、従来の二次性副甲状腺機能亢進症治療に加えて、 エテルカルセチドまたはプラセボのいずれかを血液透析後に 26週間投与された。 主要エンドポイントは、20週目から27週目までの有効性評価段階において、ベースラインからPTHが30％以上減少した患者の割合であった。 両試験において、エテルカルセチドを投与された患者は、主要有効性エンドポイントを達成する可能性が有意に高く、それぞれ74.0%対8.3%（P = 0.001）、75.3%対9.6%（P = 0.001）でした。さらに、エテルカルセチド群では、平均PTHレベル< 300 pg/mLを達成した患者が多くなりました（49.6%対5.1%、53.3%対4.6%、P = 0.001）。カルシウム模倣薬のカルシウム低下効果は早期に観察され、治療10～12週目にカルシウム濃度が最も低くなりました。 さらに、エテルカルセチドは血清リン濃度とFGF-23濃度を低下させた。有害事象に関しては、下痢（10.7％ vs 8.6％）、悪心（10.7％ vs 6.2％）、嘔吐（8.9％ vs 5.1％）、 補正血清カルシウムの症候性減少がエテルカルセチド投与群でより多くみられた（7.0%対0.2%）であった。 最近の前向き観察研究は、二次性副甲状腺機能亢進症の管理におけるエテルカルセチドの有効性を実証している[22–25]。 HD施設は、カルシウム受容体作動薬使用者の75％以上がエテルカルセチド（「エテルカルセチドファースト」）またはシナカルセト（「シナカセトファースト」）を処方されているかどうかに基づいて分類されました。エテルカルセチドファーストの施設では、血清PTH値が低く、PTHが600 pg/mlを超える患者の割合が低かったです。別の実際の評価では、エテルカルセチド治療を受けた患者は、治療の遵守と継続性が高く、特に薬剤と入院に関連する疾患固有のコストが節約されました[27]。
新しいカルシミメティクス
エボカルセト
胃腸の副作用と CYP2D6に対する阻害作用という2つの主な問題に対処するために、経口カルシミメティクスのシナカルセトにいくつかの構造変更が導入された。 低いバイオアベイラビリティを改善するため、フェニル環を修飾して溶解性を高めた。 また、カルボキシル基を導入して水溶性を高めるとともに、代謝安定性を向上させた。 塩基性アミンと疎水性置換基の2つは、 CYP2D6の基質となる構造にとって重要であることが知られている[28]。それにもかかわらず、シナカルセトの塩基性アミンはカルシウム感知受容体に結合し、正のアロステリック調節を生成する上で重要な役割を果たしているため[29]、その構造から塩基性アミンを除去することは現実的ではありませんでした。そのため、分子にピロリジン環が導入され、塩基性アミンはそのまま残されました。新しく生成された化合物であるエボカルセトは、ヒトにおけるバイオアベイラビリティが大幅に向上し（62.7％）、CYP2D6に対する阻害効果が低下したため、薬物間相互作用の可能性が減少しました[30]。 血液透析を受けている二次性副甲状腺機能亢進症の患者634人を、エボカルセトの経口投与（1-8mg、開始用量1 または2mg）またはシナカルセットの経口投与（12.5-100mg、開始用量 25mg）を1日1回、30週間投与する群に無作為に割り付けた[31]。 目標は、日本透析医学会 （JSDT）のガイドラインで推奨されている目標範囲（60～240pg/ml）内にインタクトPTH値を達成することであった。 全体として、エボカルセト群の患者の 72.7% とシナカルセト群の患者の 76.7% が、完全な PTH の目標範囲を達成し、群間差は -4.0% (95% CI -11.4%、3.5% 非劣性マージン: -15%) であり、エボカルセトがシナカルセトに対して劣っていないことが実証されました。この研究では、胃腸障害（吐き気、嘔吐、腹部不快感、食欲減退、腹部膨満）の発生率はエボカルセト群で18.6%、シナカルセト群で32.8%であり、群間差は-14.2%（95%CI: 20.9%、7.5%）であり、エボカルセト群では胃腸障害の頻度が有意に減少したことが示された（優位性のP < 0.001）。血液透析患者を対象としたエボカルセトの長期オープンラベル試験では、二次性副甲状腺機能亢進症の患者137人が1年間エボカルセト1～12 mgを投与された[32]。 登録された患者のうち、113人はすでにシナカルセトを投与されていた。 52週間後、72.3％の患者がPTHの目標値をそのまま達成した（60-240pg/ml）。 さらに、シナカルセト前投与群の目標範囲達成率は、 49.6％から52週目には70.8％に上昇した。 血液透析患者を対象としたこの長期試験では、エボカルセトの用量と有害事象の頻度との間に明らかな関連は見られなかった 。 エボカルセトは、血液透析を受けている成人における二次性副甲状腺機能亢進症の治療薬として、2018年3月23日に日本で初めて承認された 。一般的に、 推奨される開始用量は、1日1回1mg錠（ PTH＜500pg/mlの場合）である。その後、PTHおよび血清カルシウム値に応じて、 1日1～8mgの間で投与量を調整することができる。 PTHが500pg/mlを超える場合は、1日1回2mg から投与を開始することができる。 1日の最大投与量は12錠（12mg）までとする。 増量は1回1mgずつ、少なくとも2週間間隔で行う。
ウパシカルセト
ウパシカルセトは、新規の非ペプチド性注射カルシミメティクス薬である 。 ウパシカルセトは、細胞外カルシウム濃度が 生理的レベルより低い場合には、 アゴニスト作用を示すことなく、 細胞外カルシウム濃度に応じてカルシウム感受性受容体を活性化する [33]（図3）。 正常 または二重腎摘除ラットにウパシカルセトを静脈内投与すると、 血清PTHおよび血清カルシウム濃度が用量依存的に低下した。しかし、血清カルシウムの減少に対するウパシカルセトの効果は、 有効用量よりも高用量（100倍）で投与した場合でも、細胞外カルシウムレベルが生理的範囲未満になると消失した。 ウパシカルセトは、血清PTH値に影響を及ぼす用量より300倍高い用量まで投与しても、正常ラットの胃排出に影響を及ぼさなかったが、一方、シナカルセトの 投与は、胃排出を約50％有意に遅らせた [33]。 アデニン誘発CKDラットモデルにおいて、ウパシカルセトの反復投与は血清iPTH値を低下させ、 副甲状腺過形成を抑制した。 さらに、異所性石灰化と皮質孔の形成は、血液ミネラル・パラメーターに有意な変化を与えることなく抑制された［34］。ウパシカルセトの有効性は、血液透析を受けている二次性副甲状腺機能亢進症の日本人患者103人を対象とした、極めて重要な第III相臨床試験において検討され、プラセボを投与された患者50人と比較された。 ウパシカルセトまたはプラセボは、いずれも血液透析後に投与された。 評価期間中、iPTH血清濃度が目標値（60-240pg/ml）を達成した参加者の割合は、ウパシカルセト群で67％、プラセボ群で8％であった。 両群間の差は 、59％（95％CI、48-71％）であった。 ウパシカルセト 、FGF-23、血清骨マーカー（骨特異的 ALP、総1型プロコラーゲン-N-プロペプチド、 TRAP-5b）濃度も低下した。 吐き気や嘔吐などの消化器系の有害事象の発生率は、両群間で同程度であった。血清補正カルシウム濃度 ＜7.5mg/dlは、ウパシカルセット群 の参加者の2％に観察され、 プラセボ群では参加者の誰にも観察されなかった[35]。 ウパシカルセトは、 血液透析を受けている成人における二次性副甲状腺機能亢進症の治療薬として、2021年6月23日に日本で初めて承認された。 一般に推奨されるウパシカルセトの開始用量は25μgであり、PTHおよび血清カルシウム値に基づいて25～300μgの範囲で用量調節（ ）が行われる。 ウパシカルセトの約80％が1回の透析で除去され、繰り返し投与しても血漿濃度は上昇しなかった[36]（表1）。
結論
30 年以上前にカルシウム感知受容体が発見されたことは、副甲状腺機能と全身のカルシウム処理および恒常性に関する大きな進歩でした。この発見は、副甲状腺機能亢進症の病態生理学に関する理解を深めただけでなく、まったく新しいグループの薬剤、すなわちカルシウム模倣薬の驚くほど急速な開発にもつながりました。このグループの薬剤は現在も進化を続けており、安全性と有効性が向上した新しい誘導体が発表されています。新しい経口カルシウム模倣薬であるエボカルセトは、溶解性とバイオアベイラビリティが向上し、シナカルセトの胃腸への副作用が半分になり、CYP2D6 に対する阻害作用も少なくなり、薬物間相互作用の可能性が減少しました。ウパシカルセトは、新しい非ペプチド性注射用カルシウム模倣薬で、血液透析による除去率が高く、胃内容排出には影響しません。CKD G5Dにおける二次性副甲状腺機能亢進症の治療における将来的な役割を確立するには、古いカルシウム模倣薬と新しいカルシウム模倣薬を比較するさらなる研究が必要です。
Funding
No funding was received to assist with the preparation of this manuscript.
Data availability
Data sharing is not applicable to this article as no datasets were generated or analyzed for the preparation of this manuscript.
Declarations
Conflict of interest
The authors have no competing interests to declare that are relevant to the content of this article.
Ethical approval No ethical approval or informed consent was needed for this manuscript as it is a review article.
Disclosure
All authors certify that they have no affiliations with, or involvement in, any organization or entity with any financial interest or non-financial interest in the subject matter or materials discussed in this manuscript.
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