さて、今回はCKD-MBDには欠かすことのできない「血清リン値」の話題です。
皆さんの施設では、月に何度の採血を行っていますか？その採血を行った際、リン値はいくらでしょうか？
実はリン値は単回での評価ではなく、それまでの積み重ねが大切であり、単回が低くても、それまでのリン値が高くては「隠れたリスク因子」として働きます。
逆に、単回が高くても、それまでが低ければCVDのリスクは下がることが判明しました。
そんなDOPPSの論文
「Impact of longer term phosphorus control on cardiovascular mortality in hemodialysis patients using an area under the curve approach: results from the DOPPS」
をご紹介したいと思います。
では行きましょう！CKD-MBDの世界へようこそ！
改めて注目されるリン管理の重要性
透析患者さんにとって「リン値」は、いわば寿命のバロメーターです。
リンが高い状態（高リン血症）が続くと、動脈硬化や石灰化、心不全など**心血管イベント（CVD）**のリスクが高まることが、これまでの多くの研究で報告されています。
しかし、多くの施設では**「今日のリン値」だけで評価**してしまいがちです。
たとえば今月の検査値が4.3 mg/dLと正常範囲なら、「リンはOK」と判断することが多いでしょう。
――でも、それで本当に安全なのでしょうか？
KDIGO（国際腎臓学会ガイドライン）は、「リンの経時的（連続的）評価」を推奨しています。
今回紹介するDOPPS（Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study）の解析は、
その考え方を裏付ける、まさに画期的な研究です。
研究の概要：DOPPS 17,000人の解析が示した“リンAUC”という指標
この研究（Lopes MB et al., Nephrol Dial Transplant, 2020）は、
9カ国・17,414名の維持透析患者を対象とした大規模国際コホート。
彼らは「過去6か月のリンコントロール」を“AUC（Area Under the Curve）”という新しい指標で評価しました。
AUCとは何か？
AUCとは、次のようにして算出されます。
リン値が4.5 mg/dLを超えた部分の面積（時間×超過量）を6か月間で積分し、平均化したもの。
つまり、AUCは「高リン状態がどれだけ長く・どれだけ強かったか」を表す数値です。
例として：
- 常に4.5以下 → AUC = 0（完璧な管理）
- 常に5.5 → AUC = 1
- 常に6.5 → AUC = 2（高負荷状態）
この“6か月平均AUC”をもとに、心血管死亡リスクとの関連が解析されました。
コラム：AUCってそもそも何？
実はAUC（Area Under the Curve）というのは、元々軍事目的に開発された考え方で、元はレーダー技術であって、雑音の中から敵機を検出する受信者の特性を測るための方法として開発されました。が、その後、検査や医学研究に応用されるようになりました。
結果：リンAUCが高いほど心血管死亡リスクは倍増
解析当初、交絡因子の排除などをせずの結果では有意差はありませんでした。しかし、交絡因子を調整していくと結果は驚くほど明確でした。
| 平均月次AUC | 心血管死亡リスク（調整後HR） |
|---|---|
| 0 | 1.00（基準） |
| >0–0.5 | 1.12 |
| >0.5–1 | 1.26 |
| >1–2 | 1.44 |
| >2 | 2.03倍 |
つまり、「過去6か月の高リン暴露」が積み重なるほど、
心臓のリスクは倍増することが分かりました。
さらにAUCは、平均リン値や単回測定値よりも予測力が高い（AICで最良）ことが統計的に確認されています。
これにより、「一時的な正常値では安心できない」ことが明確に示されました。
「隠れ高リスク群」：いま正常でも、過去のリンが命を削る
特に興味深いのは、最終リン値が正常でもリスクが高いケースがあることです。
- 直近リン値 < 4.5 mg/dL でも、過去のAUCが高い患者ではCV死亡が増加
- 一方、直近リン値 > 6.5 mg/dL でも、AUCが低い（以前は安定していた）場合はリスクが軽減
つまり、
「いま正常でも、過去6か月の高リン履歴があれば心臓は覚えている」
ということです。
この「隠れ高リスク群」を見逃さないことが、これからの透析医療の鍵になります。
AUCで変わるリン管理の考え方
従来は「目標値4.5〜5.5 mg/dL内に入っていればOK」という管理でした。
しかし本研究は、リンの“時間的経過”そのものが予後を左右することを示しました。
これにより、リン管理は「点」ではなく「線」で考える必要があります（もしかしたら面かも？）。
たとえば：
- 毎月のリン推移グラフにAUCを併記する
- 栄養指導・吸着薬調整の効果をAUCで評価する
- 透析記録ソフト（ExcelやAccess）にAUC算出機能を組み込む
こうした取り組みで、「リン管理の質」を客観的に可視化できます。
臨床的メッセージ：「AUC＝リンの生活習慣スコア」
AUCを一言で言えば、リンの生活習慣病スコアです。
食事・吸着薬・PTH・栄養状態など、複数因子の積み重ねがこの数値に現れます。
実際、AUCが高い患者では：
- 若年でも高アルブミンでリン高値（栄養良好だが摂取過多）
- シナカルセト・非Ca系吸着薬の使用率が高い
- 一方で低AUC群では低栄養・高齢・心疾患合併が多い
このことからも、“リンを下げる”だけでは不十分で、全体のバランス管理が必要であると分かります。
まとめ：6か月のリン履歴が未来を決める
このDOPPS研究が教えてくれるのは、シンプルな真実です。
「今日のリンが正常でも、過去6か月のリンはあなたの心臓を蝕んでいるかもしれない。」
KDIGOが強調する「経時的評価」は、単なる理論ではなく、
実際の生存率と直結する“臨床のリアル”でした。
透析現場では、これからはAUCの視点で「リン管理の質」を見直す時代に入ります。
単なる数値の上下ではなく、“時間を味方につけたリン管理”こそが、
患者の生命を長く守る新しいアプローチになるでしょう。
あとがき
さて皆さんいかがだったでしょうか。
今回はDOPPS研究の一部をご紹介しました。
CKD-MBDにおいて、リンの管理は重要ですよね。しかし、毎回の検査値だけを見て安心するのではなく、DOPPSが推奨するように、長期間を追跡する形でのリン管理が重要であるということが証明された一報をご紹介しました。
これを機に、検査値をAccessやExcelで管理するようなツールが開発され、患者管理に応用されるようになれば、透析医療はより一層患者に寄り添うテーラーメイドな医療を行うことが出来るようになるでしょう。
筆者もちょっくらチャッピーでも使って開発してみますかね（出来るか知らんけど）。
では今回はこの辺で。
まったね～ノシ
全文翻訳
Impact of longer term phosphorus control on cardiovascular mortality in hemodialysis patients using an area under the curve approach: results from the DOPPS
長期的なリン管理が血液透析患者の心血管死率に及ぼす影響：曲線下面積アプローチを用いた検討―DOPPS研究の結果―
Marcelo Barreto Lopes, Angelo Karaboyas , Brian Bieber , Ronald L. Pisoni , Sebastian Walpen ,Masafumi Fukagawa , Anders Christensson , Pieter Evenepoel ,Marisa Pegoraro ,Bruce M. Robinson,and Roberto Pecoits-Filho
ABSTRACT
Background. by the 腎臓病：改善のためのグローバルな取り組みアウトカム（KDIGO）ガイドラインにより、リンの連続評価が現在推奨されている。 しかし、単一の測定値に対するその追加的価値は不確かである。
Methods. 透析アウトカムと診療パターン研究（Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study）という前向きコホート研究における17,414例のHD患者データを検討し、血清リン値が4.5mg/dLを超える期間の長さに応じて、6ヶ月間のランイン期間における曲線下面積（AUC）を算出した。4.5mg/dLを超える期間に、この閾値を超過した程度を乗じて計算した。月平均AUCと心血管（CV）死亡率の関連性をコックス回帰分析で推定した。Akaike情報量基準に基づき、AUCが他のリン管理指標よりもCV死亡率の予測因子として優れているかを正式に評価した。
Results. AUC.0 を基準群と比較した場合、心血管死の調整ハザード比（HR）は 1.12 [95% 信頼区間 （CI）0.90–1.40]、AUC>0–0.5では1.26（95% CI 0.99–1.62）、 1.44 (95% CI 1.11–1.86) for AUC>1–2 and 2.03 (95% CI 1.53–2.69) for AUC>2. AUCは、直近のリン値の層内で心血管死を予測し、他の連続的なリン管理指標（平均リン値、目標値外月数）よりも優れたモデル適合性を示した。結論。6か月間のリンコントロール不良は心血管死と強い関連性があると結論づけられる。リン値が4.5mg/dLを超えないほど生存率は良好である。リンのAUCは、直近の単一のリン値よりも心血管死の優れた予測因子であり、臨床判断の指針となるリンの連続的評価に関するKDIGOの推奨を実臨床データで支持するものである。
Keywords: cardiovascular disease, hemodialysis, mineral bone disease, phosphorus, survival
INTRODUCTION
血液透析（HD）患者における骨ミネラル代謝異常（MBD）が罹患率および死亡率に及ぼす影響は、十分に立証されている[1]。高リン血症は、単一のベースラインリン値を予測因子として用いた研究においても、特に臨床転帰の悪化と関連している[2, 3]。しかし、HD患者における理想的な血清リン目標値を特定するには、証拠が不十分である[3]。大規模な観察研究では、有害事象リスクの上昇は極めて高い（6.0mg/dL超）リン濃度でのみ認められると示唆されている[1,4,5]。しかし最新の腎臓病： 改善に関する最新のガイドラインでは、成人のリン酸濃度を正常範囲（2.5–4.5mg/dL）に向けて低下させることを推奨している[6]。 単回リン測定値と患者転帰との関連性は、食事摂取量の変動 [6, 7]、服薬遵守状況、測定内変動係数、および透析間隔による影響を受ける可能性がある[8]。この限界を克服するため、KDIGOガイドラインでは、カルシウムおよび副甲状腺ホルモン（PTH）測定と併せた連続的なリンの評価が、MBDの傾向を特定し、慢性腎臓病（CKD）ステージ3a～5d患者の管理改善につながる可能性があると推奨している[9]。[9] により、慢性腎臓病（CKD）ステージ3a–5d患者の管理改善につながる可能性がある。
異なる縦断的アプローチ、例えば、連続した月ごとのリン測定値の平均や、リンが目標値に達した月数など、リスク予測において有意な改善は示されていない [10、11]。Danese ら [7] は、4 暦四半期すべてで血清リンが目標値内にあった患者が死亡率が最も低いことを発見したが、Tangri ら [8] は、このアプローチを用いた場合、血清リンコントロールと死亡率との関連性の証拠は見つからなかった。重要なことに、これらの研究はいずれも、より寛容な腎臓疾患アウトカム品質イニシアチブ（K/DOQI）の上限リン目標値である 5.5mg/dL を採用していた [9]。この相反する証拠のため、高リン血症が患者の罹患率および死亡率に及ぼす累積的影響は依然として不明である。本研究では、連続測定で観察される血清リン値の変動が及ぼす潜在的な負担を探求し、KDIGOガイドラインで概念的に提案されているように、高リン血症の程度と累積曝露の組み合わせを評価した。また、透析アウトカムおよび診療パターン研究（DOPPS）に参加している患者において、このアプローチによるリスク予測の改善可能性を、血清リンの直近の単一値と比較して評価することも目的とした。
MATERIALS AND METHODS
DOPPSは、全国的に代表的な施設から無作為に選ばれた成人HD患者を対象とした国際的前向きコホート研究である。研究承認と患者同意は、国および地域の倫理委員会規定に従い取得した。ベルギー、フランス、イタリア、ドイツ、日本、スペイン、スウェーデン、英国、米国から、研究の第4～6段階（2009～2018年）に登録された17,414名の被験者データを分析した。 人口統計学的特性、併存疾患、検査値 および処方薬・治療法は、医療記録から抽出した。死亡データは研究追跡期間中に収集された。6ヶ月間の導入期間における主要曝露量を算出するため、まず血清リン値が4.5mg/dLを超える期間と、この閾値を6ヶ月間で超過した程度を示す6つの台形面積を合計した。次に、合計面積を6ヶ月間の総面積で除した。4.5mg/dLを超える期間の閾値超過度合いによって形成された6つの台形の面積を合計した。次に、曲線下面積（AUC）の合計を6で除算し、月平均AUCを算出した。この月平均リンAUC値は、6ヶ月間の導入期間中、平均して毎月血清リンが4.5mg/dLを超えて制御不能であった程度を表す（AUC計算の詳細は図1参照）。
6か月間を通じて血清リン値が常に4.5mg/dL未満であった患者はAUCが0であり、AUC値が高い患者ほどリンコントロールが不良であった （例：6か月間リン値を正確に5.5または6.5に維持した患者は、それぞれAUCが1または2となる）。 主要評価項目は心血管死（CV死亡）であり、原因が明らかな死亡、急性心筋梗塞、心膜炎、心タンポナーデ、 アテローム性動脈硬化性心疾患、心筋症、 心不整脈、心停止、心臓弁膜症、肺水腫、うっ血性心不全、脳卒中による死亡。 副次的複合アウトカムとして、心血管死と主に心血管疾患による入院の組み合わせを分析した。これらの組み合わせは、心臓病学文献[12]で主要な有害心血管イベントおよび非致死性うっ血性心不全（MACEtCHF：心血管死、非致死性脳卒中、非致死性不安定狭心症、 非致死性心筋梗塞、非致死性心不全を複合した指標）に相当する。参加施設の研究スタッフは、DOPPS用に開発された標準化されたコーディングリスト（診断コードおよび処置コードを含む）を用いて、イベント（入院、死亡など）をコード化した。研究スタッフは、患者記録、退院サマリー、および関連する退院コードを含む様々な原資料を用いてデータを確定した。比較のため、AUCと全死因死亡および非心血管死との関連性も分析した。すべてのアウトカムについて、追跡調査は6か月のランイン期間終了直後に開始され、アウトカム発生時、転院または腎代替療法法変更による施設退所後7日目、追跡不能、または研究フェーズ終了時（いずれか最初に発生した事象）まで継続された。DOPPS登録後6か月以内に死亡または追跡不能となった患者、ランイン期間中のリン測定値が4回未満の患者、またはリン酸代謝に影響を及ぼす可能性のある副甲状腺摘出術の既往歴がある患者は除外した。 死亡原因を報告しなかったDOPPS施設も除外した。6か月のランイン期間を設定したのは、AUC計算に必要な複数のリン値を確保し、解析検出力の観点から標本サイズを最適化するためである。AUCと心血管死の関連性を推定するためCoxモデルを用いた。モデルは国およびDOPPSフェーズで層別化した。施設クラスタリングは頑健なサンドイッチ共分散推定量を用いて調整した。AUCと心血管死の未調整関連性の影響度を検証するため、段階的に調整を加えた5段階のモデル系列を適用した。潜在交絡因子群で区別されるモデルは以下の通り：(i) 未調整モデル；(ii) 年齢、性別、透析開始からの経過年数（透析歴）を調整；(iii) モデル2に加え、6ヶ月間の平均血清アルブミン値と低リン血症（6ヶ月平均リン値＜2.8mg/dLを二値変数として、これらを栄養マーカーとして併用）； (iv) モデル3に糖尿病、高血圧、うっ血性心不全、末梢血管疾患、冠動脈疾患、その他の心血管（CV）疾患（例：心停止既往歴、心房性または心室性不整脈、弁膜症または心膜疾患、人工心臓弁、ペースメーカーまたは除細動器の埋め込み）、 脳血管疾患、肺疾患、消化管出血（過去12か月以内）、および皮膚癌以外の癌、ならびに(v) モデル4にPTHを追加。我々は、ベースラインリン（追跡開始前の直近単一値）、6ヶ月間の全月次報告リン値の平均値、およびリン値が5.5mg/dLを超えた月数を含む、死亡率に関する他の既知の高リン血症予測因子とのモデル適合性を比較した。各手法の予測力を比較するため、それぞれの統計モデルの適合度を評価するAkaike情報量基準（AIC）を用いた。さらに、直近のリン測定値の層別化において、AUCと心血管死亡率の関連性を評価することで、AUCの追加的予測力を検証した。各測定値のカテゴリー別単一モデルと、各層内における連続変数としてのAUCのP値を提示する。患者の大多数（83%）は、6ヶ月間のAUC計算に必要な7回のリン測定値を全て有していた。血清リンデータの欠損に対処するため、前月と翌月のリン値間の傾きを補間した。モデル共変量データの欠損に対処するため、データがランダムに欠損していると仮定し、多重代入法を用いた。欠損共変量値は、IVEware社のSequential Regression Multiple Imputation Method [13]を用いて補完した。補完データセットの結果は、Rubinの公式[14]を用いて最終解析のために統合した。共変量調整に使用した全変数において、欠損データの割合は6%未満であった。
RESULTS
対象集団は、ベルギー、フランス、ドイツ、イタリア、日本、スペイン、スウェーデン、英国、米国におけるDOPPS第4～18相（2009年～2018年）で死亡原因を報告した施設で治療を受けた23,046名のHD患者で構成された。2009–18年に死亡原因を報告した施設で治療を受けた23,046名のHD患者で構成された。様々な理由で除外された患者数は図2に示す通りである。
17,414名の患者を対象とした本研究における追跡期間の中央値は17か月［四分位範囲（IQR）7～27］であった。研究期間中に2802例の死亡が認められた（死亡率11.2/100患者年）。報告された2448例の死亡のうち、1012例（41%）が心血管原因によるものであった。血清リン値 4.5mg/dL 以上が 6 ヶ月間続いた場合の月平均 AUC は 0.92 で、スペインの 0.55 からドイツの 1.15 までの範囲であった（図 3）。AUC.0 の患者割合は 9% で、日本の 5% からフランスおよびスペインの 19% まで幅があった（図 3）。 AUC カテゴリー別の患者特性を表 1 に示す。
AUCが2を超える患者は、AUCが0の患者よりも平均15歳若かった。当然のことながら、年齢差により、一部の心血管合併症（例えば、冠動脈疾患、うっ血性心不全、その他の心血管疾患、脳血管疾患など）の有病率も、AUC が高い患者群で低かった。しかし、AUC と糖尿病や高血圧との間には明確な関連性は見られなかった。AUC が低い患者は、血清 PTH および血清アルブミンが低く、後者は炎症や栄養不良などの有害な結果と関連があることが知られている要因である。AUC と透析歴年数およびビタミン D 処方量との間に明確な関連性は認められなかった。一方、シナカルセトおよびリン酸塩結合剤の使用は、AUCが大きいほど高かった。未調整の分析では、AUCは心血管死と関連していないようであった（表2、モデル1）。
しかし、年齢と性別を調整した後（表 2、モデル 2）、心血管死との明確な単調な関連が認められ、モデル 3～5 に示すように、適切な交絡因子をさらに調整すると、その関連はさらに強くなった。主要モデル（表2、モデル5）では、AUCが最低値と比較して最高値の群では心血管死のハザードが2倍高かった。AUCと各種心血管関連アウトカムとの関連を図4に示す。AUC と心血管死または MACEtCHF との間には一貫して強い関連性が認められ、これらが死亡リスクの主な要因であると考えられる。AUC と全死因死亡率との関係は、AUC の最高レベルまでは非心血管イベントとの関連性が認められなかったため、より弱かった。 表3は、AUCのカテゴリー別および（6か月間の終了時に測定された）血清リンの最新の単一値による心血管死のリスクを、共通の基準であるAUC.0および最新の値 < 4.5mg/dL未満の基準値と比較したものである。
単一の最新リン値の層内においても、AUCは心血管死亡リスクを強く予測し続けた。特に、血清リン値が4.5mg/dL未満の患者では、AUCが高い場合に「隠れた」心血管リスクの増加が認められ（P0.02）、血清リン値が6.5mg/dLを超える患者では、AUCが低い場合に心血管リスクが軽減された（P0.02）。6.5mg/dLの患者ではAUCが低い場合に心血管リスクが軽減された（P0.02）。また、U字型をモデル化するためのカテゴリーを用いて、AUCと最新の単一値とのモデル適合性を評価した。6ヶ月間のランイン期間における平均リン値と、リン値が5.5mg/dLを超える月数を考慮した（先行研究[1, 3, 7, 8, 10]と一致）。AICは、 5.5mg/dLを超える月数をカテゴリー化してU字型をモデル化した。先行研究[1, 3, 7, 8, 10]と整合する手法である。AICは、これら全てのリン管理パラメータ化の中で、AUCが心血管リスクの最も強力な予測因子であることを示した。
DISCUSSION
この実世界における多国籍研究では、6か月間の連続測定における変動の強度を考慮した、高リン血症をモニタリングする新しいAUC アプローチを提示する。リンのAUCは、主に心血管イベントのリスク増加によって引き起こされる、死亡率の強力な予測因子であることが確認されました。AUCアプローチの追加的価値は、血清リンの直近単一値と比較して、リスク評価を改善するための連続測定の検討を支持するものである。 AUC 値が高い患者は若く、アルブミン値も高かった。AUC.0 のグループは、より虚弱で、併存疾患の有病率が高い傾向があった。したがって、AUC グループ間で調整されていないハザードに差が見られなかったのは、リン酸結合剤の過剰使用ではなく、年齢と栄養状態の交絡効果によるものであることはほぼ確実である。実際、AUC.0 の患者は、他のどのグループよりもリン酸結合剤の使用頻度が低かった（AUC>2 の患者では 94% であるのに対し、59%）。我々の研究では、AUC の上昇は明らかに心血管イベントと関連していたが、その他の非心血管原因による死亡とは関連していなかった。したがって、高リン血症のHD患者における全死因死亡の主な要因は心血管イベントであると考えられる。この関連性は、高リン血症とアテローム性心血管疾患のリスク、および心筋への直接的な影響とを結びつける潜在的なメカニズムを、前述のように裏付けるものである [11、15、16]。AUC の最高レベルと非心血管イベントとの関連は、重度の高リン血症を伴う HD 患者において、透析患者集団で骨折および感染症のリスクが高いことを示した研究と一致している [17–19]。[20]。高リン血症の変動は死亡率上昇と関連している[8]。経時的なリン変動を考慮できる点は、AUC法が単一のベースラインリン測定値の使用と比較して持つ利点の一つである。AUCによるベースラインリン値のリスク再評価は、この手法がCKD-MBDの診断において大多数の臨床医の診断方法に付加価値をもたらすことを示している。リスク分析の再分類により、ベースラインのリンが正常（4.5mg/dL未満）でAUCが2以上の患者は、ベースラインのリンが同じカテゴリーでAUCが0.0以上の患者に比べ、ハザードが2倍高いことが明らかになりました。同様に、ベースラインリン値が6.5mg/dLを超える患者では、AUCが低い場合に心血管死のリスクが大幅に低かった。言い換えれば、リン値が単回測定で4.5mg/dL未満の患者は、過去の変動によりAUCが高値の場合に「潜在的な」心血管リスクの過剰を有し、またリン値が単回測定で6.5mg/dL超の患者は、目標範囲内の過去の測定値によりAUCが予想より低かった場合に心血管リスクが軽減されていた。6.5mg/dLを超える単回測定値を示した患者では、目標範囲内の過去の測定値によりAUCが予想より低くなった場合に心血管リスクが軽減されていた。また、AUCを予測因子として含んだCoxモデルは、単一の最新リン測定値を予測因子として用いたモデルよりも適合性が優れている（すなわちAICが低い）ことから、現在のアプローチと比較したAUCの利点も裏付けられている。AUC モデルは、6 か月間の平均リン濃度や数か月間のリン濃度管理など、連続的なリン濃度測定値を使用したモデルよりも優れた適合性を示しました。これは驚くべきことではない。なぜなら、AUC の概念には、比較に使用された 2 つのアプローチを組み合わせた、長期的なリン制御が組み込まれているからだ。 直感的に、この方法はリン測定値の月ごとの変動を考慮している。血清リン値4.5mg/dLという保守的なカットオフ値を採用しており、これは単一測定値を用いたほとんどの研究で高リスクが5.5mg/dL超でしか認められなかったことを踏まえたものである。 高リン血症の臨床的重要性にもかかわらず、透析患者における最適な血清リン目標値を検証した臨床試験は存在せず、したがってリンと死亡率の因果関係は確立されていない [21]。無作為化比較試験（RCT）のメタ分析では、結合剤療法における明確なリン目標値の定義に不確実性が示された。これはおそらく、CKDステージ5D患者を対象としたプラセボ対照試験が不足しているためである[22]。現在進行中の実用的な試験であるHiLo試験およびPHOSPHATE試験は、寛容なリン目標戦略（HiLo試験では6～7mg/dL、PHOSPHATE試験では6.2 –7.7mg/dL ）と、リン酸結合剤と食事療法によって達成される厳格な、ほぼ正常値（<5.0mg/dL） のカットオフ値との比較を検討するために設計されている。 本研究で提示されたAUCアプローチは、試験における戦略の指針として用いられる血清リン濃度に基づくリスクに基づく補完的な情報を提供できる可能性がある。 カルシウム炭酸塩の中止または漸増を介入とした探索的無作為化試験であるTARGET試験では、 より積極的なアプローチ（血清リン治療目標値2.33 –4.66 mg/dL）と、より緩やかなアプローチ（6.20–7.75 mg/dL）を比較した。本研究では、血清リン値に群間差が認められたものの、自由化群では平均して27.5%の参加者しかリン値＞6.20 mg/dLを達成せず、転帰に差は認められなかった[23]。集中管理群の患者のほぼ半数は炭酸カルシウム単独でリン酸塩目標を達成し、自由なリン酸塩目標群の参加者のほとんどは吸着剤を全く使用せずに目標を達成した。SPIRIT試験では、104名のHD患者を低リン目標群（2.5–4.3mg/dL）と高リン目標群（5.6 –7.4mg/dL）に無作為に割り付けたSPIRIT試験でも、12か月間にわたり臨床的に有意な差が持続した[24]。本試験で用いられた2つの目標戦略をより明確に定義する上で、AUCアプローチが果たし得る役割を検討できれば興味深いところであった。我々の知見から、過去の変動を考慮することは単一リン測定値のリスクを再評価する手法であり、結合剤治療へのアプローチを導く上で有用であると確信している。CKD-MBD の治療に関しては、リンコントロールのために制限的な食事療法を行うよりも、吸着剤を使用する方がより良い結果につながっているようです。セベラマーは、透析患者において内膜中膜厚の減少および冠動脈石灰化の進行抑制効果を示している[21, 25, 26]。また、カルシウム系リン結合剤と比較して、高齢かつ透析歴の長い患者サブグループにおいて死亡率を低下させることも報告されている[26]。最近のRCTのメタ分析では、CKD患者において、非カルシウム系リン酸結合剤は、カルシウム系リン酸結合剤と比較して、全死因死亡リスクの低下と関連していることが示されている [27]。カルシウム系リン酸結合剤への追加療法または代替療法としてのセベラマーの使用は、維持的HDを受けている患者の生存率の改善と関連している [28]。これまでの観察研究では、高リン摂取は死亡率と直接的な関連があることが示されている[29]。しかし、制限的なリン食も有害である可能性がある[30]。低リン食は基本的にタンパク質が不足しており、虚弱化や有害事象のリスク増加につながる可能性がある。 リン酸結合剤は、タンパク質制限の少ない食事を可能にすることで、血清リン濃度を低下させると同時に栄養状態を改善する可能性がある[31]。また、副甲状腺ホルモン（PTH）および線維芽細胞成長因子23（FGF-23）のレベル低下による可能性もある[32]。 リンの管理における栄養のバランスは、加工食品、特に定量化できない添加物に含まれるリンの生物学的利用能についても懸念を引き起こしている[33]。 これまでの研究では低リン血症も死亡率と関連することが示されているため、本モデル調整では低リン血症を含めた。これは低リン血症が食事制限やリン酸結合剤治療の結果というよりも、むしろ栄養不良や罹患率を反映している可能性が高いと考えたためである。 栄養状態と炎症の両方のマーカーとして、平均6か月アルブミン値も調整因子として追加した。 本研究にはいくつかの限界がある。観察研究デザインのため、因果関係を確定することは不可能である。DOPPS データ収集の規模と多国籍的な特徴により、臨床試験で一般的に行われているように、すべての死因を判定することは現実的ではない。測定されていない交絡因子によるバイアスの存在を排除することはできません。MBDおよび炎症のその他の潜在的に重要なバイオマーカー（例：FGF-23、C反応性蛋白、インターロイキン6）は、本解析では利用できませんでした。FGF-23 はリン酸塩の恒常性を調節する重要な因子であり、そのレベルの上昇は、リンとは無関係に、HD 患者の死亡率と関連があることが示されている [34]。研究参加前のリン結合剤使用に関するデータ（HD開始前およびHD開始から研究参加までの期間を含む）は、DOPPSの全患者について入手可能ではない。この研究の重要な強みは、大規模なサンプルサイズと標準化されたデータ収集プロトコルである。DOPPSの無作為抽出デザインを考慮すると、我々の研究サンプルは参加国ごとのHD患者集団を代表すると見なせる。したがって、本研究で特定された死亡リスクとともに、AUCカテゴリーの分布は、より広範なHD患者集団に一般化できると予測することは妥当である。 要約すると、AUCアプローチは、現実のシナリオにおいて、HDクリニックで定期的なフォローアップ評価を受けている患者における長期的なリンコントロールの重要性を示しています。 最も重要なことは、我々の結果が、有害な転帰のリスクを評価する上で、過去の 高リン血症の変動による心血管への負担を強調し、CKD-MBDの管理を改善するために経時的傾向を追跡するという現在の推奨を支持していることです。 AUCによって評価された過去のリン変動は、CKD-MBDにおける治療上の意思決定を補完する、あるいは導くものとして考慮することができる。
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