今回も筆者が気になった透析論文紹介の第2弾としてタイトルにある「CONVINCE trial」のプロトコルについてご紹介したいと思います。
今回は海外の論文という事で、当然の如くPost-dilutiont OL-HDFのご紹介となります。
なぜPostなのか？についてはまた見解部分で述べれたらと思います。
では行きましょう。まずはCONVINCE trialのプロトコルご紹介です。
要旨
序章
末期腎臓病 (ESKD) は、世界中で 200 万人以上が影響を受けている重大な公衆衛生問題です。これは最も重度の慢性非感染性疾患の 1 つです。血液透析（HD）は最も一般的な治療選択肢ですが、心血管イベント、入院、最適ではない生活の質のリスクも伴います。 過去数十年にわたって、血液透析濾過 (HDF) が利用できるようになりました。 高用量の HDF は従来の HD と比較して生存上の利点がある程度期待できることが示されていますが、証拠は依然として物議を醸している。コクランの系統的レビューでは、質の低い試験で、さまざまな対流型の透析を使用した場合、心血管系死亡率は減少するものの、全死因死亡率は減少しないことが判明し、非致死性心血管系イベントや入院への影響は不確実であることが判明した。対照的に、個別の患者データ分析では、HDと比較して高用量のHDFが全死因死亡率と心血管死亡率の両方を低下させることが示唆されました。
これらの矛盾した結果を考慮すると、高用量 HDF がハイフラックス HD よりも好ましいかどうかを決定するには最終的な試験が必要です。 高用量 HDF とハイフラックス HD の比較 (CONVINCE) 研究では、ESKD 成人における高用量 HDF と従来のハイフラックス HD の利点と害を評価します。
手法及び解析方法
この国際的な前向き非盲検ランダム化比較試験は、ヨーロッパ 9 か国で HD 治療を受けた ESKD 成人 1,800 人を募集することを目的としています。 患者は、高用量 HDF と従来の高光束 HD の継続に 1:1 で無作為に割り当てられます。 主要アウトカムは、3年間の追跡調査時の全死因死亡率となります。 副次的アウトカムには、原因別の死亡率、心血管イベント、全原因および感染症関連の入院、患者報告のアウトカム（健康関連の生活の質など）、および費用対効果が含まれます。
倫理と普及
CONVINCE 研究では、生存率、患者の視点、費用対効果に焦点を当て、ESKD患者の腎代替療法における高用量 HDF とハイフラックスHDと比較した高用量HDFの利点と害の問題に取り組む予定です。
この研究の長所と限界
►► これは、末期腎臓病（ESKD）患者における高用量血液透析濾過と従来の高流量血液透析の継続の有効性と安全性を評価する最大規模のランダム化試験です。
►► 患者が報告した転帰、特に健康関連の生活の質に関する情報が収集されます。
►► 2つの治療法の費用対効果分析が実行されます。
►► ESKD 患者には併存疾患があることが多いため、追跡調査中に併用薬に関する情報が収集されます。
序章
末期腎臓病（ESKD）は重大な公衆衛生問題であり、200万人以上が腎移植を必要としています。2015 年に腎代替療法が実用化され、1）腎代替療法の世界的な普及率は 2025 年までに 2 倍となり、490 万人に達すると予想されています。2) ESKD は世界中で最も重度の慢性非感染性疾患の 1 つであり、1年後の腎代替療法の死亡率は約 10% ～ 20% です。3) 5 年死亡率は、局所乳がん、局所結腸がん、腎臓がんなど、より一般的な固形臓器悪性腫瘍の一部を上回っています。4) 5) 一般に、残存腎機能が正常の 10% を下回った場合、腎代替療法が必要となります。 価値と治療の選択肢には、血液透析 (HD)、腹膜透析、腎臓移植が含まれます。 移植可能な腎臓を開発する再生医療はまだ実験段階にあり、腎臓移植へのアクセスは国によって異なります。 移植プログラムが積極的に行われている国でも、透析人口のわずか約 20% しか移植の対象としてリストされていません。6)世界的に、HD 治療は ESKD 患者の大多数に対する標準治療です17)。ただし、致死的リスクは高くなります。 HD で治療を受けた患者では、非致死性心血管イベント、感染症、入院、生活の質の低下が高くなります。7)8) 高い有病率と高い死亡率を考慮すると、現在利用可能な標準的な HD 治療の改善が必要です。
ハイフラックスHDは、ハイフラックス透析膜と重炭酸塩ベースの透析液を使用した HD として定義されます。 過去数十年にわたり、標準的な HD の代替手段である血液透析濾過 (HDF)9) が利用できるようになりました。 HDF は、対流クリアランスを追加することにより、標準的なハイフラックス HD よりも効果的に、腎不全により蓄積する中量および大量の尿毒症化合物を除去します。 より大きな対流交換により、尿毒症毒素のクリアランスが増加します 10)。 HDF は、中型尿毒症毒素の除去を促進し、酸化ストレス 11)12) を軽減し、透析中の心血管の安定性を改善することにより生存率を改善する可能性もあります 13)。 2,753 人の患者 14) 15) は、中央値 2.5 年の追跡期間中に、以前と比較して、標準 HD、高用量 HDF (置換量 > 23 L/セッション) は、全死因死亡のリスクを約 22%、心血管疾患による死亡のリスクを 31% 減少させました 14)。後者の主な原因は冠状動脈性心臓の減少によるものでした。16) しかし、以前のコクラン系統的レビューでは、対流性の透析療法は心血管系死亡率を低下させるようだが、全死因による死亡率を低下させるわけではなく、HD と比較して非致死性心血管イベントや入院に対する効果は不確かである。方法論的な制限と一次研究の報告が不十分であるため、エビデンスの質は低いと考えられていました。 さらに、試験の大部分は、さまざまな対流量の影響を評価するために特別に設計されたものではありませんでした。したがって、患者は対流量の異なる目標にランダムに割り付けられず、特定の対流量を達成する可能性も同等ではありませんでした（つまり、より健康な患者はより高い対流量を達成する可能性が高くなります）15) 17)-19) さらに、血液濾過、袋入り溶液を用いたHDF、オンラインHDFに至るまでの対流モダリティの違いを含め、研究全体で透析介入には顕著な不均一性があった。 HDF が最初に導入されたとき、少量の対流交換は滅菌袋入りの液体交換20)で行われていましたが、透析装置の技術的進歩 21) とオンライン超純透析水の生産 9) を受けて、より大容量の対流交換が可能になったのはつい最近のことです10)。そのため、どの研究が検討されたかに応じて、公開されたメタ分析では、従来のハイフラックスHD と比較して HDF に有益な効果があるか、または利点がないことが報告されています。19) 22) 23) 我々は、成人ESKD患者における高用量HDFと従来の高流量HD治療の利点と害を評価するランダム化対照試験であるCONVINCE研究のデザインについて報告する。
研究目的
これまでのエビデンスに基づいて、我々は、高用量の HDF が ESKD 成人における従来のハイフラックスHD 治療と比較して死亡リスクを大幅に減少させると仮説を立てています。 私たちの研究の目的は次のとおりです。
1. 全死因死亡と原因特異的死亡、致死的心血管イベントと非致死的心血管イベント、全死因入院と原因特異的入院に対する高用量 HDF と高流束 HD の比較有効性を評価する。
2. 患者報告アウトカム（PRO）、特に健康関連における高用量 HDF と高フラックス HD の効果を評価する生活の質。
3. 2つの治療法の費用対効果分析を実施します。
方法と分析
調査対象母集団
対象となる患者は、高流束治療を受けた成人のESKD患者となります。
HD は、表 1 に概説されている包含および除外基準に準拠しています。参加者は、最大 9つのヨーロッパ諸国で募集されます。 2019年6月現在、フランス、ドイツ、ハンガリー、ポーランド、ポルトガル、ルーマニア、スペイン、オランダ、イギリスで活動しています。 学術機関と病院を拠点とする透析センター、および民間の透析プロバイダー（Fresenius Medical Care、B. Braun Avitum、および Diaverum）を含む約 70 の施設が参加します。
研究デザイン
CONVINCE 研究は、国際的な前向きランダム化対照試験です。 ハイフラックスHD と高用量 HDF への割り当ては、1:1 の比率で中央のランダム化によって隠蔽されます。 センターごとに階層化されたブロックランダム化スキームが実施されます。
研究介入
実験的介入は、置換液と超純透析液のオンライン生産を伴う高用量 HDF です。 置換液は後希釈モードで注入する必要があります。8) 異なる置換モダリティ（前希釈、中希釈、または混合希釈）の場合、以下に詳述されているように、性能に合わせて補正係数（それぞれ後希釈モードの 2 ～ 1.5 倍）が適用されます。 オンライン補足付録 1. 高用量 HDF は、対流量 ≥23 L (範囲 ±1 L) として定義されます。 以前の研究では、併存疾患のある高齢患者でもこれらの対流量を達成することが可能であることが示されています24) 25)。目標対流量（≧23 L/セッション、範囲±1 L）が最初に達成されない場合は、次のステップを踏む必要があります。 目標対流量を達成するために実施されますが、この目標を達成するには 2 ～ 3 週間かけて透析処方を段階的に調整する必要がある場合があります (オンライン補足付録 1 ～ 3 および表 2)。25) 26) これらの手順を行っても目標の対流量に到達できない場合は、可能な限り最大の対流量を使用する必要があります。対流量と目標を達成できなかった理由は、電子研究事例記録フォーム (eCRF) に記録する必要があります。 すべての患者が超純水で透析を受けていることを確認するために、センターは透析水の品質を検査することが義務付けられています（オンライン補足付録 4）。 対照群は、透析ケアの標準として、ハイフラックス透析膜と超高純度重炭酸塩ベースの透析液を使用したハイフラックスHD を受けます。
共同介入
追跡調査中に、患者は血圧を下げる薬や併存疾患の管理に使用される薬など、追加の共同介入を（非ランダム化された方法で）受ける可能性があります。
通常のケアの一環として、糖尿病、虚血性心疾患、心不全などの慢性腎臓病の症状や合併症を治療します。 さらに、赤血球造血刺激薬（ESA）、鉄剤、高カリウム血症治療薬、リン酸結合剤、ビタミンDおよびビタミンD類似体、副甲状腺ホルモン（PTH）拮抗薬、体外抗凝固薬が使用される可能性があります。
これらは日常的な臨床ケアの一部とみなされるため、適用されます。
研究手順 患者の訪問はランダム化時に開始され、最初の 12 か月間は毎月、その後 12 か月間から 36 か月間までは 3 か月ごとに訪問されます。 ランダム化後、表 3 に示すように、患者は週 3 回の透析を継続し、定期的に安全性と透析有効性の評価を受けます。最初の研究開始評価の後、データが収集され、研究終了まで 3 か月ごとに研究固有の活動が実行されます。 最初の研究開始評価の後、データが収集され、研究終了まで 3 か月ごとに研究固有の活動が実行されます。これとは別に、試験の最初の 12 か月間は毎月記入される患者健康評価 (PHA) アンケートが必要です。
研究の測定値
被験者の適格性を決定するための最初のスクリーニング訪問の後、適切な患者は研究に参加し、書面によるインフォームドコンセントを提出するよう求められます。 研究参加基準を満たさない患者は再スクリーニングされません。 研究に参加すると、研究に募集された各参加者に固有の研究番号が与えられます。 出生年、性別、民族、関連する病歴、ライフスタイル情報（喫煙、アルコール摂取、就労状況、非公式ケアの利用）、併用薬、ESKDの原因を含む現在の病状などのデータは、日常的な臨床診療中に収集されます。 ESKDと診断された日。 日常的な臨床実践に合わせて、治療前と治療後の体重、
収縮期血圧と拡張期血圧および心拍数は、すべての来院時に座位で透析セッションの前後に 1 回測定されます。 参加者の身長はスクリーニング時のみ記録されます。 血管アクセスの流れの評価は、少なくとも年に 2 回記録する必要があります。 すべてのフォローアップ訪問中に、高カリウム血症の治療薬、リン酸塩結合剤、ビタミンDおよびビタミンD類似体、PTH拮抗薬、ESA、および重篤な有害事象の治療に使用される薬剤に関する情報が収集されます。 スクリーニング訪問中に、身体機能の複数の領域を評価するための 9つのタスクをカバーする身体パフォーマンス テストが行われ、日常生活の活動をシミュレートします。 身体能力検査は、透析センターのスタッフまたは研究チームのメンバーによって実施されます27)。
透析特有の測定
スクリーニング中、6か月ごとの再検討訪問、12か月ごとの再検討訪問、18か月ごとの再検討訪問、および試行訪問の終了時に、透析器の種類、体外回路を通る血流速度、セッション時間、抗凝固療法 (種類と用量) に関する情報が収集されます。バスキュラーアクセスのタイプと正味限外濾過量（=セッションごとの体重減少）。 高用量 HDF 患者の場合、達成された対流量、置換量、および過去 3か月間で高用量 HDF として実行されなかった治療セッションの数に関するデータを収集します。
試験のアウトカム
主な転帰は全死因死亡率となります。 副次的転帰は、以下を含む心血管イベントとなります。
►► 特定の死亡を引き起こす（少なくとも心血管死および非心血管死。高頻度でその他の死が追加される可能性がある）。
►► 急性冠症候群。
►► 心筋梗塞 (STEMI/NSTEMI)。
►► 不安定狭心症。
►► うっ血性心不全。
►► 冠動脈バイパスグラフト。
►► 経皮経管冠動脈形成術および/またはステント留置術。
►► 一過性脳虚血発作。
►► 脳血管障害。
►► 頸動脈治療処置 (動脈内膜切除術および/またはステント留置術)。
►► 末梢動脈虚血の血管インターベンション（標準的なコンセンサス定義に基づく医師の報告による血行再建術、経皮経管血管形成術および/またはステント留置術）28-32（オンライン補足付録 5）。
►► 感染症関連の原因による入院。32
►► 24 時間を超える入院。 参加者が脱落した場合（例、腎移植、別の透析療法への切り替え、または参加施設からの転院など）、研究のフォローアップが終了するまで、参加者の生命状態に関する情報を収集する努力が払われます。
患者自己報告転帰に関する評価
高用量の HDF が患者の自己報告転帰 (PRO) を改善するかどうかを判断するために、患者は PHA を完了するように求められます (ボックス 1)。 これらの評価は、構成ベースのアプローチに従って編集されました。 Standardized Outcomes in Nephrology (SONG)33) や International Consortium for Health Outcomes Measurements (ICHOM)34) などの国際的な取り組み、および患者および医療専門家へのインタビューの結果を十分に考慮して、ESKD 患者に最も関連する領域と症状を決定しました。 。 これらに基づいて、それぞれの健康領域をカバーする検証済みのアンケートが患者健康評価セットにまとめられました。 PHA セットは、含まれる健康ドメインの範囲が異なります。 ベースライン評価が最も包括的であるのに対し、月次評価にはドメインのサブセットのみが含まれます (ボックス 1)。 ほとんどの健康領域は、最新のテスト理論手法に基づいた PROMIS 測定 35) を使用して評価されます。 PROMIS項目バンクでは、カスタマイズされた短いフォームやコンピュータ対応テストの適用が可能で、回答者の負担を軽減しながら、より高い測定精度を目指します。 さらに、全体的な健康関連の生活の質を評価するために SF-12 バージョン 236 を適用し、うつ病を評価するために PHQ-937 を適用します。
患者健康評価セットは、スクリーニング時 (PHA スクリーニング) および 3 か月ごと (PHA 四半期) に適用されます。
最初の 12 か月間、患者は予定された来院の間に月単位での短い評価 (PHA 月次) を完了します。
コストとユーティリティの分析および予算への影響分析
経済評価は、品質調整耐用年数 (QALY) あたりのコストの観点から効率性を表現するためのコスト-ユーティリティ分析で構成されます。 両方の治療の増分費用と効果が比較され、増分費用効用比率が推定されます。 費用対効果の分析では社会的な観点が考慮されており、医療費、患者と家族のコスト、生産性コストが含まれていることを意味します。 両グループの患者の医療利用は、eCRF および患者アンケートを通じて監視されます。 非公式ケアを含む患者と家族のコスト、および生産性の損失は、患者のアンケートを通じて収集されます。 これらのアンケートは、ESKD またはその治療に関連する生産性の損失を把握するための医療技術評価研究所 (iMTA) の生産性コスト質問票 (iPCQ) 38) と、病院外および患者と家族向けのヘルスケア利用のための iMCQ の関連部分で構成されています。 39) QALY は、EQ-5D-5L アンケートを使用して推定されます。 40 EQ-5D-5L は、生活の質の 5 つの領域 (つまり、移動性、セルフケア、通常の活動、痛み/不快感、不安/抑うつ) をカバーする質問表であり、それぞれの機能の 5つのレベル (問題なし、ある程度の問題、中等度、問題、深刻な問題、極度の問題）) が示されています。 EQ-5D-5L は、QALY 計算に使用される関連値とともに 3,125 (55) の固有の健全性状態を記述します。41) 試験データに基づいて、5,000 回のブートストラップ複製による確率的感度分析が適用され、増分費用効果比 (ICER)を作成し、費用対効果の平面と許容曲線をプロットし推定されます。 経済評価に加えて、国の医療制度に応じて、国固有の視点を使用して、治験に参加するさまざまな国に対して予算への影響分析が構築されます。
データと安全性のモニタリング
研究の進捗状況を監視し、研究に登録された参加者の安全が損なわれないようにするために、腎臓専門医2名とオープンアクセス生物統計学者1名で構成される独立したデータおよび安全性監視委員会（DSMB）が設立されました。 DSMB の構成、会議、役割、責任、プロセスの詳細は、DSMB 憲章に文書化されます。 独立した DSMB は、主要な転帰と安全性データを定期的にレビューします。 レポートと推奨事項（累積的な発見に基づいて研究を継続、修正、または中止する）は、総会に通知する責任を負うプロジェクトコーディネーターに報告されます（オンライン補足付録6）。
サンプルサイズ
最近のメタ分析は、2.5 年死亡率が 40%14) であることを示唆しています。これは、米国腎データ システム 42)、透析アウトカムと実践パターン研究 43)、および前述のコクランの体系的レビューを含む、他の複数の情報源と一致しています。 予想リスクは 25% 削減されると予想されます。 サンプル サイズの計算は、想定されるターゲット HR、5% の両側タイプ 1 誤差、および 90% 検出力の仕様によって決まります。 これの意味はHR が 0.75 の場合、515 件のイベントを観察する必要があるということです。 与えられた2.5年死亡率に関する上記の仮定、および推定平均追跡調査期間は約 2.5 年であり、1 グループあたり推定 900 名 (HR 0.75) の参加者を募集する必要があります。 したがって、サンプルの合計サイズは、ランダム化される参加者 1800 人になります。 大学および病院を拠点とする透析センターから 400 名、民間の透析提供者から 1,400 名を採用する予定です。
データ分析
研究の予想終了前に、最終的な統計分析計画が起草され、CONVINCE総会で合意される予定です。 一次分析は、コックス比例ハザード回帰モデルを使用した治療意図の原則に従って、主要な予後因子を調整してあらゆる原因による死亡の HR を推定します。 統計分析が行われます。
因果関係モデルを通じてストランドミゼーション後のイベント（治療の切り替えや腎移植など）を説明し、治療間の差異の適切な推定値を導き出します。 最後に、交互作用項を使用して、参加者の重要なサブグループ（特に高用量 HDF またはその逆に適した）を特定する分析が行われます。 年齢（<50、50～65、>65歳）、性別、残存腎機能（<200 mL/日、200～1000 mL/日、>1000 mL/日）、糖尿病、心血管疾患による事前に指定されたサブグループ分析26 –30 血清アルブミン ≤ 40 g/L、血管アクセスおよび透析ヴィンテージ (<2 年、2 ～ 5 年、および >5 年) は探索目的で実行されます。 統計モデルの仮定と適合性は、標準的なアプローチを使用して評価されます。 原因別死亡、総心血管疾患および入院の分析が主要評価項目となります。 PRO 分析には、一般的な線形モデルと、必要に応じて近似正規性への変換後の、ベースラインからの変化の一般化された推定方程式が含まれます。 これは、主要エンドポイントの場合と同様に、主要な予後因子とインデックス変数のベースライン値に合わせて調整されます。
中間分析
Haybittle-Peto 停止基準 44) 45) を使用して 2つの正式な中間分析が計画されていますが、DSMB の意見に左右されます。 これは、推定された治療効果の絶対値がSEの3倍より大きい中間解析で試験を中止すべきであると述べています。 この基準を使用すると、重要な程度の誤差を課すことなく、選択した有意水準 (5% 両側) で最終分析を評価できます。
倫理的配慮
この研究は、「ヘルシンキ宣言」（2013年10月、ブラジルのフォルタレザで開催された第64回世界医師会（WMA）総会）46の原則、または研究が行われる国の法律および規制に完全に従って実施される。 参加者にとってより強力な保護を提供する方法が実施されます。 ヘルシンキ宣言、法律および規制、一般データ保護規則データ保護指令 (規則 2016/679) および現地の規制に従って、書面によるインフォームドコンセントが取得されます。 研究者はインフォームドコンセントフォームを作成し、承認を得るために独立した倫理委員会に文書を提出します。
患者または一般の参加
患者はプロトコルの設計と開発には関与していませんでした。 私たちは患者の登録前に、国際患者協会を含む主要な関係者に私たちの研究について通知しました。 私たちの研究の結果は、研究の過程中および研究の終了時に、患者、医療専門家、政策立案者、一般の人々と議論されます。
倫理と普及
現在の証拠に基づくと、ESKD 患者の管理に最適な HD 療法は依然として不明です。 CONVINCE 研究は、ESKD 患者における高用量 HDF と高フラックス HD の利点と害を判断するために設計されました。 患者の視点と費用対効果の分析も行われます。 この研究は、どの介入が患者にとって最良の結果をもたらし、最も費用対効果が高いかという悩ましい質問に答えをもたらす可能性を秘めています。 私たちは、CONVINCE が「画期的な」研究となり、決定的な「議論の終了」報告書が期待されることを期待しています。
筆者の見解
今回はオランダが主導となり、ヨーロッパ9か国を中心に組まれたRCTのプロトコルについての紹介論文になります。
本邦から見たlimitationとしては、諸外国は日本と比べ高血流であることが挙げられます。QB300mL/minが普通の世界なので、そりゃーPre ON-HDFも問題なく出来るよな。というのが所感です。
その為にFF(Filtration Fraction)も20～31Lなんで化け物じみた容量が確保できるわけで。
でも本邦にとっても都合のいい部分はあります。それは、この後希釈量の1.5～2倍量を前希釈として解釈する。という文言です。これなら本邦でも通用するエビデンスになりえる可能性が出てくるのではないでしょうか。
ESKD患者対象の為、様々な合併症が起こるのも織り込み済み。その為の薬剤も織り込み済みのRCTということで、期待度は爆上がりですね。
あとがき
今回は「Benefits and harms of high-dose haemodiafiltration versus high-flux haemodialysis: the comparison of high-dose haemodiafiltration with high-flux haemodialysis (CONVINCE) trial protocol」のプロトコルについて解説させていただきました。ただ、本邦に100%適応できるか？という点はもちろん注意が必要です。
このtrialの結果はすでには発表され、NEJM(!!)に掲載されているので、次回はそのろんぶんいついてご紹介したいと思います。
ではでは～～
Peter J Blankestijn, Kathrin I Fischer, Claudia Barth, Krister Cromm, Bernard Canaud, Andrew Davenport, Diederick E Grobbee, Jörgen Hegbrant, Kit C Roes, Matthias Rose, Giovanni FM Strippoli, Robin WM Vernooij, Mark Woodward, G Ardine de Wit, Michiel L Bots , Benefits and harms of high-dose haemodiafiltration versus high-flux haemodialysis: the comparison of high-dose haemodiafiltration with high-flux haemodialysis (CONVINCE) trial protocol , BMJ open(https://bmjopen.bmj.com/content/10/2/e033228.long)
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