皆さんおはようございます。
今回は前回紹介したCONVINCE studyの結果について紹介したいと思います。
さて、前回はプロトコル、つまりは患者選定基準などについて紹介したわけですが、この巨大RCTの結果についてはNew England Journal of Medicine(以下、NEJM)で掲載されました。
Open Journalなので誰でも閲覧可能です。原本が読みたい方はそちらをお勧めします。
では早速Post-OHDFの世界へ行きましょう。
背景
いくつかの研究では、腎不全患者は標準的な血液透析と比較して、高用量の血液透析濾過の方が有益である可能性があることが示唆されています。 ただし、発表されたさまざまな研究の限界を考慮すると、追加のデータが必要です。
方法
私たちは、少なくとも3か月間高流量血液透析を受けた腎不全患者を対象とした、実用的で多国籍のランダム化管理試験を実施しました。 すべての患者は、セッションあたり少なくとも23Lの総限外濾過量（コンベクションボリューム。以下、CV） (高置換血液透析濾過に必要な) の候補であるとみなされ、患者報告の転帰評価を完了することができました。 患者は、高置換の血液透析濾過を受けるか、従来の高流量血液透析を継続するかに割り当てられました。 主な転帰は、何らかの原因による死亡でした。 主要な副次転帰は、原因特異的死亡、致死的または非致死的な心血管イベントの複合体、腎移植、全原因または感染症関連の再発入院であった。
結果
合計1,360人の患者が無作為化を受け、683人が高置換血液透析濾過を受け、677人が高流量血液透析を受けた。 追跡期間の中央値は30カ月 (四分位範囲、27 ～ 38) でした。 血液透析濾過グループにおける試験中の平均CVは、25.3L/sessionでした。 何らかの原因による死亡は、血液透析濾過グループの患者118人（17.3%）、血液透析グループの患者148人（21.9%）で発生しました（ハザード比、0.77、95% 信頼区間、0.65 ～ 0.93）。
結論
腎臓代替療法をもたらした腎不全患者において、高置換の血液透析濾過を使用すると、従来の高流量血液透析よりもあらゆる原因による死亡リスクが低下しました。 (欧州委員会の研究とイノベーションによって資金提供されています。CONVINCE オランダ臨床試験登録番号、NTR7138)
背景
腎不全は、重篤で一般的な慢性非感染性疾患であり、世界中で発生率が増加しています1),2)。血液透析濾過と血液透析は、この疾患の患者に一般的に使用されている 2つの治療法として受け入れられていますが、大陸によって実施方法に違いがあり、一方の方法が他方よりも好まれる場合があります。 ただし、全体的には血液透析がより頻繁に使用されます。 血液透析と比較して血液透析濾過が延命効果をもたらすかどうかを調査した4件のランダム化対照試験のうち、3件では決定的ではなかったが3)-5)、4件目では血液透析濾過の延命効果が示された6)。しかし、これらの試験の追跡調査中の患者数減少についての懸念が、科学界および腎臓学界の観察者らによって提起された7),8)。 4つの試験からの個々の参加者データのメタ分析では、後希釈モードでセッションあたり少なくとも 23 リットルの推定閾値で、高置換のCVが送達された場合、血液透析濾過による生存利益が示唆されました。9) 置換量依存性の分析は事前に定義されていませんでした。したがって、治療の医学的適応に応じて混乱が生じるリスクが存在します。さまざまな透析法を用いた追加研究を含む、研究レベルのメタ分析の結果も決定的ではありませんでした。10) このような不確実性を考慮して、我々は、従来の高流量血液透析と比較して、高置換血液透析濾過が延命効果をもたらすかどうかを調査するための、実用的な非盲検ランダム化対照試験を開始しました11)、12)。
方法
試験の設計と監督
CONVINCE 試験のデザインは、試験プロトコルに記載されているとおり、以前に公開されています 11)、12)。この記事の全文は NEJM.org から入手できます。 この試験は、あらゆる原因による死亡、原因別死亡率、心血管イベント、入院、患者報告の転帰、費用対効果に関して、従来の高流量血液透析と比較した高置換血液透析濾過の利益と有害性を評価することを目的としていました。 患者はヨーロッパ 8か国の 61 施設で治療を受けました (NEJM.org からも入手できる補足付録のセクション S1 を参照)。 この試験は欧州委員会の研究とイノベーション、ホライゾン2020の資金提供を受けて、ヘルシンキ宣言の原則および参加国のそれぞれの法律および規制に従って実施された。 一般データ保護規則指令および現地の規制の規定に加え、これらの原則に従って書面によるインフォームドコンセントが取得されました。 この治験は研究者によって開始され、学術研究者と資金拠出者から独立した透析提供者の従業員で構成される運営委員会によって設計および監督されました。 科学委員会のメンバーには資金提供者の代表は含まれていなかったが、データの解釈、原稿の準備、および出版のために原稿を提出する決定に対して最終責任を負った。 この試験は、学術受託研究機関であるジュリアス・クリニカルによって、標準的な運用手順に従って監視されました。 治験中、研究機関の代表者は、少なくとも1人の患者が登録されている各施設を少なくとも1回訪問し、31人以上の患者が登録されている施設にはより頻繁に訪問した。 定期的な連絡はバーチャルまたは電話で行われました。 署名済みのインフォームドコンセントフォームの存在が確認され、症例記録フォームからの情報が電子医療記録のデータと照合されました。 報告されたすべての事象は、研究組織に雇用されている安全医師によって完全性と正確性が検討されました。 このレビューには、あらゆる出来事、対応する物語、およびコード化された疾患カテゴリーに関するデータが含まれて、すべての患者の生命状態が確認されました。 腎臓専門医2名と生物統計学者1名で構成される独立したデータおよび安全性監視委員会が、試験の進行状況、主要結果、および安全性データを定期的に監視しました。 Haybittle-Peto 停止基準に従って 2つの正式な中間分析が実行されました 13),14)。データ収集は個々の試験センターによって実行されました。 筆頭著者は、データの正確性と完全性、および治験のプロトコルへの忠実性を保証します。
患者
成人患者（18歳以上）は、腎不全（ステージV）の診断を受けており、少なくとも3ヶ月間血液透析による治療を受けており、高置換の血液透析濾過(後希釈モードでCV≥23L/session)の候補者であり、希望する場合に含める資格があった。 週3回透析を受けており、治験手順を理解し、患者報告による転帰評価の完了を含む治験プロトコルを遵守する能力を持っていました。 地域の規制に従って、患者または指定された保護者によって書面によるインフォームドコンセントが提供されました。 除外基準は、透析手順および付随する処方箋、特に透析治療の頻度と期間に対する重篤な不遵守であった。 余命が3か月未満。 スクリーニング前90日以内に以前の血液透析濾過治療; スクリーニング後6か月以内に生体ドナーからの腎臓移植が予定されている。 計画された治療を妨げたり、患者のコンプライアンスに影響を与えたり、患者を治療関連の合併症の高いリスクにさらしたりする可能性のあるその他の疾患または病状の証拠。 科学委員会と協議し決定した他の研究への参加。 または 3か月以上トライアル訪問ができない場合。
ランダム化、手順、およびフォローアップ
包含基準を満たした患者は、高置換血液透析濾過を受けるか、高流量血液透析の継続を受けるかのいずれかに 1:1 の比率でランダムに割り当てられました。 試験グループの割り当ては、センターに従って階層化された集中ブロックランダム化によって行われました。 試験介入は、後希釈モードでの23L/sessionでの置換液および超高純度重炭酸塩ベースの透析液のオンライン生産を伴う高置換血液透析濾過でした。 CV（つまり、総限外濾過量）は、置換量と除水量（つまり、ドライウェイトを達成するための除水量）の合計です。 高置換の血液透析濾過の目標を達成するためにとられた手順（2～ 3週間にわたる段階的な調整を含む）はプロトコールに詳しく記載されています11)。 CVと高置換の目標を達成できなかった理由は、電子症例記録フォームに記録されました。比較群は、ハイフラックス透析膜と超高純度重炭酸塩ベースの透析液を使用した従来の血液透析を受けました。 参加施設はすべて血液透析濾過の経験があるため、現地の品質規制に準拠した血液透析濾過の継続的な提供が期待できます。 私たちの試験は実用的であり、すべてのデータが日常的な臨床診療の一環として収集されたことを意味します。 この設計により、一部の変数に関する情報が欠落する可能性があります (セクション S4)。 患者の疾患の特徴、検査値、投薬、透析特有の測定値などの追加データはセクション S5 に記載されています。 高置換の血液透析濾過を受けている患者については、達成された対CVと、過去3か月間に高置換の血液透析濾過として実行されなかった治療セッションの数に関するデータを、各フォローアップ訪問時に収集しました。11)
結果
この試験の主な結果は、原因を問わず死亡でした。 主要な二次アウトカムは、原因別死亡、複合致死的および非致死的心血管イベント、腎移植、およびあらゆる原因および感染症に関連した原因による再発入院であった11)。心血管イベントは、心血管原因による死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈治療処置（冠動脈バイパス移植、経皮経管的冠動脈形成術、またはステント留置術）、頸動脈治療処置（動脈内膜切除術またはステント留置術）、および血管インターベンション（血行再建術経皮経管血管形成術、またはステント留置術）、または末梢肢の切断として定義された。入院の理由（感染症関連または心血管疾患など）は試験期間中に記録されました。 すべての患者がステージ V の疾患を患っていたため、試験集団にはさまざまな頻繁な有害事象が見られました。 したがって、倫理委員会は、有害事象の報告を一次および二次結果に関する重篤な事象にのみ制限するという我々の要求を承認しました。 患者が報告した転帰および費用対効果に関する調査結果はここでは報告されません。
統計分析
我々は、1,800 人の患者を登録することにより、介入群の 25% のリスク低減を決定する 90% の検出力を試験に提供し、両側 I 型誤差は 5%、追跡期間は 2.5 年であると判断しました。 試験の実施中、観察された患者登録、予想される追跡期間、観察された死亡率の盲検推定値に基づいて、追加の探索的推定値が生成されました（セクション S3）11)。 我々は、経過全体にわたる治療特性を分析しました。私たちは、反復測定用の線形混合モデルを使用して、試験期間中の治療特性を分析しました。 試験部位は、血清クレアチニンのモデルを除き、すべてのモデルのランダム効果として含まれており、血清クレアチニンの場合は固定効果として含まれていました。 モデルは、ベースライン値、治療群、治験来院、治療群と治験来院の間の交互作用について調整され、各群の周辺平均と群間の全体平均差を95%信頼区間で推定しました。我々は、Cox比例ハザードモデルを適用して、単一事象に関係する一次アウトカムおよび主要な二次アウトカムのハザード比と、それに対応する95%信頼区間を推定した。何らかの原因による、および原因固有の理由による再発性の入院結果に対しては、Andersen-Gill モデルが適用されました。 これらのモデルには、ランダム効果として治験施設が含まれています。 データは最後の試験訪問日（2023 年 3 月 27 日）に検閲されました。 二次結果またはサブグループ分析の場合、多重度の調整は行われていないため、仮説検定の代わりに信頼区間を使用することはできません。 私たちは、乗法交互作用項を使用したサブグループ分析を通じて、主要転帰に対する治療効果の不均一性を調査しました。 あらかじめ定義されたサブグループ分析は、年齢群（50歳未満、50～65歳、65歳以上）、生物学的性別、心血管疾患の病歴、ベースライン時の糖尿病、1日の残尿量（1000ml未満または1000ml以上）、 バスキュラーアクセス（シャント、グラフト、またはカテーテル）、および透析歴（2 年未満、2 ～ 5 年、および 5 年以上）でした。 主要評価項目として、腎移植を競合イベントとして競合リスク分析を実施しました。 原因固有のCox比例ハザード回帰モデルとファイングレイモデルを使用して、それぞれ原因固有のハザード比と部分分布ハザードを推定しました。 対数累積ハザードプロットを使用し、スケーリングされたシェーンフェルド残差を調べることにより、モデルの比例性の仮定をグラフィカルに評価しました。 比例ハザードの仮定はすべての結果で満たされました。最後に、試験施設を変量効果として除外した感度分析を実施して、主要結果の堅牢性を評価しました。 2019年コロナウイルス感染症（Covid-19）のパンデミックを考慮して、感染症に関連した入院と死亡に関する分析をCovid-19感染別に層別化しました。 すべての分析は、RStudio ソフトウェア バージョン2023.3.0.386 を使用して実行されました。
結果
患者 2018年11月から2021年4月までに、合計1,360人の患者がランダム化を受けました（683人の患者が高置換血液透析濾過を受けるように割り当てられ、677人が高流量血液透析を受けるように割り当てられました）（図1）。 人口統計的特徴、併存疾患、検査値、投薬などの患者の特徴は、ベースラインでバランスが取れていました (表 1 および表 S1)。 2つの治療グループの患者の追跡期間の中央値は30か月 (四分位範囲、27 ～ 38) でした。 追跡不能となったのは、血液透析濾過群では18名 (2.6%)、血液透析群では 12 名 (1.8%) でした。 高置換CVの少なくとも23±1L/sessionという目標量は、実施された血液透析濾過セッションの92%で達成されましたが、患者間の平均CVは試験期間中安定していました（表S2および図S1）。Kt/V値（Kは透析装置による尿素クリアランスを表し、tは治療時間を表し、Vは尿素分配量を表します）は、血液透析群よりも血液透析濾過群の方が高く、治験期間中もその値が維持されました。 (図S2)。
主な結果
何らかの原因による死亡は、血液透析濾過群（100患者年あたり 7.13 件）の患者118人（17.3%）、血液透析群（100患者年あたり 9.19 件）の患者148人（21.9%）で発生しました（ハザード比、 0.77; 95% 信頼区間 [CI]、0.65 ～ 0.93; P = 0.005) (表 2 および図 2A)。 合計死亡者数266人のうち、68人（25.6％）は心血管疾患、26人（9.8％）は新型コロナウイルス感染症、56人（21.1％）はその他の感染症が原因であった（表S3）。 治療効果は、ベースライン時に患者に心血管疾患の病歴があるかどうかによって異なりました（図2B）。 このような病歴を持つ患者では、死亡リスクは 2つの群で同等でした (ハザード比、0.99; 95% CI、0.76 ～ 1.28)。 しかし、そのような病歴のない患者では、血液透析濾過群の死亡リスクが低かった（ハザード比、0.58; 95% CI、0.42 ～ 0.79）。 治療効果は糖尿病の病歴によっても異なり、糖尿病のない患者では血液透析濾過群の死亡リスクが低かったが（ハザード比、0.65、95％CI、0.48～0.87）、糖尿病患者では同様のリスクがあった。 (ハザード比、0.97; 95% CI、0.72 ～ 1.31)。 感度分析では、ランダム効果としてリクルート部位を除外するとともに、腎移植または治療変更の競合リスクも含めました。これらの分析では、結果は一次分析 (セクション S6) の結果と同様でした。
副次的結果
心血管疾患による死亡のリスク（ハザード比、0.81、95% CI、0.49～1.33）と致死的または非致死的な心血管転帰の複合転帰（ハザード比、1.07、95% CI、0.86～1.33）は、血液透析濾過群と血液透析群において同様であった。 新型コロナウイルス感染症を含む感染関連死亡に関しては、高置換血液透析濾過群に有利な明らかな減少が見出された（ハザード比、0.69; 95% CI、0.49 ～ 0.96）。 再発入院のリスクは、致死的でない入院（ハザード比、1.11; 95% CI、0.98 ～ 1.25）と、新型コロナウイルスを含む感染症関連入院（ハザード比、1.06; 95% CI：0.86 ～ 1.30）を含む 2つの群で同様でした。Covid-19 は除外されました（ハザード比、0.97; 95% CI、0.74 ～ 1.26）（表 2）。
Discussion
私たちの試験では、高置換の血液透析濾過を受けている腎不全患者の方が、従来の高流量血液透析を受けている患者よりも、いかなる原因による死亡リスクも低いことがわかりました。 さまざまな透析療法（血液濾過、血液透析濾過、酢酸塩を含まないアセテートフリーバイオフィルトレーション）と血液透析を比較した11の研究（患者3396人が参加）の以前のメタ分析では、心血管死亡率の減少は示されたが、いかなる原因による死亡や非致死性心血管イベントにも影響を及ぼさないことが示された10)。2,793 人の患者を対象とした 4 件のランダム化比較試験の個人参加者データ分析 3)-6) では、特に高置換の血液透析濾過を受けている患者において、血液透析濾過に有利なあらゆる原因および心血管疾患による死亡が大幅に減少していることが示されました9)。 血液透析濾過の有益な効果は、適応症に応じた交絡に起因すると考えられています（つまり、イベントリスクが低い健康な患者では主に高いCVに達しました）。 私たちの試験は、ほぼ常に高置換の血液透析濾過の候補となる可能性が高い患者を登録したという点で、これまでの研究とは異なります。 私たちは、高置換目標の達成・失敗と特定の患者の特徴や血管アクセスのタイプとの関連性を特定しませんでした15)-20)。 したがって、私たちの試験結果は、高置換の血液透析濾過が臨床的に重要な延命効果をもたらし得るという証拠を裏付けています。 さらに、私たちの試験はランダム化および対照の両方で行われたため、適応症によると、私たちの発見は交絡によるものではないようです。腎不全患者を対象としたこれまでの薬理学的介入研究の結果は、多くの場合中立的でした。 おそらく、そのような結果は、単一のメカニズムを修正することを目的とした介入や、患者の治療経路の後半での介入は、リスクを軽減し、複数の併発疾患を持つ患者の臨床転帰を変えるほど強力または保護的ではないという事実と関係している可能性があります21)。 血液透析濾過は一般的で非選択的な介入であり、尿毒症毒素やその他の生理学的プロセスの除去の増加など、複数のメカニズムが関与する可能性があります22)。 感染症関連死亡と心血管死の両方の分析により、血液透析濾過の有益性が示唆されましたが、Covid-19の影響でそのような結論を導き出すのは複雑です。 治験の過程で診断が追加されたためです。 新型コロナウイルス感染症患者の新型コロナウイルス感染症による死亡と、他の原因（心血管疾患など）による死亡を区別することはできません。 したがって、これらのサブ分析はある程度注意して解釈する必要があります。 我々は、死亡率の完全な追跡調査、特定の重要なイベント（腎移植など）後のデータ打ち切りなし23)、および競合リスクの統計分析を含む試験デザインを通じて、不偏な効果推定の可能性を高めました。 ただし、いくつかの制限が存在します。新型コロナウイルス感染症のパンデミックとロックダウン中の採用困難のため、達成されたサンプルサイズは当初の計算よりも小さくなりました。 さらに、全体的な死亡リスクは一般に報告されているものよりも低く、サンプルサイズの決定に使用したものよりも低いことがわかりました1),2),9),24)。死亡率が低いのは、部分的には治療医師による選択に起因している可能性があります。 各セッション中にCVが少なくとも 23L/sessionに達する可能性が高い患者を登録することは、これらの患者が比較的良好な血管アクセスを持っていることを示しています。 さらに、患者は転帰評価を完了することが期待されていた11) 。治験患者の死亡リスクが全体的に低いということ自体は、血液透析濾過とあらゆる原因による死亡の減少との関連性についての我々の発見を無効にするものではない。
私たちの試験が臨床現場に影響を与えるためには、その結果が臨床現場に適用できるかどうかが重要です。 一般化可能性をサポートする機能には、多数の除外基準を持たない実用的な試験設計が含まれます。 しかし、私たちの包含基準により、ヨーロッパ 1) および米国 24) の一般的な血液透析患者集団よりも健康な試験集団が得られた可能性があります (セクション S8)。 また、ヨーロッパの患者の人種や民族に関するデータは収集していないため、白人以外の腎不全患者には私たちの調査結果が一般化できない可能性があります。 さらに、血液透析濾過群の患者の間では、絶対的な生存上の利点は個々の患者間で異なる可能性があります。 以前、我々は、より若く、糖尿病や心血管疾患を持たず、血清クレアチニンおよびアルブミンレベルが上昇していた患者において、血液透析濾過による生存率が最も高かったと報告した25)。本試験からの個々の参加者のデータを用いて血液透析濾過プールプロジェクトを更新し、 他の試験（例：高容量血液透析濾過対高流量血液透析レジストリ [H4RT] 試験 26）の結果を利用することで、サブグループ全体の治療効果をより正確に調査できるようになります 9)。当社の試験結果と、他のいくつかの試験および大規模な観察研究の結果を併せると、9)、10)、27)-29)は、衛生的および微生物学的規則が完全に尊重される限り、血液透析濾過の安全性は許容できることを示しているようです。 私たちの試験では、無作為化後の追跡調査中央値30か月で、高置換の血液透析濾過を受けた腎不全患者は、従来の高流量血液透析を受けた患者よりも死亡リスクが低かった。
※欧州委員会の研究とイノベーションによる支援、Horizon 2020 (H2020-SC1-2016-2017)、トピック「SC1-PM-10-2017: 成人集団における既存の医療介入の有効性の比較」(助成金番号 754803-) 2)。 著者が提供する開示フォームは、NEJM.org でこの記事の全文とともに入手できます。 著者が提供するデータ共有声明は、この記事の全文とともに NEJM.org で入手できます。
筆者の見解
今回はヨーロッパ8か国で行われたRCTをご紹介しました。
相も変わらず外国での体格差には驚かされます。特にQB340ml/minというのは驚きですね。しかも両群ともにです。日本では到底無理でしょう。
また、ヨーロッパということで、おそらく白人を中心に無作為化が行われた可能性もあるということで、人種間で簡単に比較できるものではない。という文言もその通りであると思われます。
それでも、後希釈とはいえ、死亡率に有意差が出た。というこの結果には驚きは隠せません。個人的に驚いたのは、新型コロナウィルスでの死亡率でもHDFとHDで差が付いたことです。これは、積極的にCHDF、もしくはHDFをかますべきなのでしょうか。議論の余地はありそうです。
内服や静注での薬剤なども考慮されたうえでの結果なので、この有意差がひっくり返ることはなさそうです。
ただ、健康な状態の患者がピックアップされている点には注意が必要かもしれません。クレアチニンも高く、アルブミンも高い比較的健康な患者群が選択されている＝高置換液量が達成できるということにも着目しなければなりません。これが相関関係や因果関係と言えるのかどうなのかが微妙なところです。
しかし、筆者はHDF支持派なので、是非とも低アルブミンでもHDFが有用であるという話が出れば嬉しいな～・・・なんて思っています。
あとがき
CONVINCE studyの結果は如何でしたでしょうか。
中々興味深いお話だったともいます。
ただ、これをそのまま日本に持ち込むには色々と工夫が必要だと感じたのも事実です。僕らは黄色人種ですからね。
さて、これをどのようにして臨床に還元しようか・・・と考える今日この頃です。
ではでは。今回はこの辺で。
また次回～～
1)Peter J. Blankestijn, M.D., Robin W.M. Vernooij, Ph.D., Carinna Hockham, Ph.D., Giovanni F.M. Strippoli, M.D., Bernard Canaud, M.D., Jörgen Hegbrant, M.D., Claudia Barth, M.D., Adrian Covic, M.D., Krister Cromm, M.Sc., Andrea Cucui, M.D., Andrew Davenport, M.D., Matthias Rose, M.D., et al., for the CONVINCE Scientific Committee Investigators , Effect of Hemodiafiltration or Hemodialysis on Mortality in Kidney Failure , June 16, 2023
DOI: 10.1056/NEJMoa2304820
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