お久しぶりでございます。
今回は僕が気にした論文についてご紹介しよう第1弾としたいと思います。
今の職場ではPre OL-HDFが行われているわけですが、そのほとんどが12L/session未満という少量置換HDFです。
その少なさに驚愕したのが本音です（え、意味ないじゃんこれ。という方面に）。
世の中のクリニック、一部病院では診療報酬獲得の為だけに少量置換Pre OL-HDFが行われています（I-HDFも怪しい所ですね。）。
その風潮が無くなり、患者に対しての最適且つ最良のPre-OL-HDFが行われることを願っています。
では行きましょう。日本独自のHDF、前希釈オンラインHDFの世界へ
背景
オンライン血液透析濾過は、希釈後オンライン血液透析濾過のランダム化比較試験の結果に基づいて、一部の国で慢性血液透析の代替としてますます一般的になりつつあります。 現在、日本では60,000人以上の患者がオンライン血液透析濾過を受けており、その95%以上が前希釈オンライン血液透析濾過を使用しています。 しかし、この治療法による臨床転帰に関する大規模なデータは不足しています。 われわれは、2012 年 12 月 31 日から 2013 年 12 月 31 日まで、日本透析医学会の腎データレジストリ データベースを使用して、従来の血液透析または前希釈オンライン血液透析濾過で治療を受けた 5,000 組の患者の傾向が一致したコホートを作成しました。
全死因死亡率と心血管死亡率をグループ間で比較した。 前希釈オンライン血液透析濾過は、血液透析と比較して全生存期間の改善と関連しており(全死因死亡率のハザード比 0.83、95%信頼区間 0.705～0.986)、心血管生存率の向上傾向が見られました。 前希釈オンライン血液透析濾過で治療された患者のうち、高い置換量（セッションあたり≧40.0 L）で治療された患者は、低い置換量（セッションあたり<40.0 L）で治療された患者または血液透析を受けている患者と比較して、全原因生存率および心血管生存率が向上しました。 全生存期間の改善に関連する最適な置換量は、50.5 L [95% 信頼区間 39.0 ～ 63.5 L] と推定されました。 この観察研究は、前希釈オンライン血液透析濾過、特に置換量が多い場合、全原因生存率と心血管生存率を改善できる可能性があることを示唆していますが、ランダム化対照試験が必要です。
血液透析濾過 (HDF) は、拡散輸送と対流輸送を組み合わせた血液浄化療法の一種です。 β2-ミクログロブリン (分子量 11.8 kDa) およびさまざまなサイトカイン (分子量 5 ～ 20 kDa) は、HDF によって従来の血液透析 (HD) よりも効率的に除去できることが示されており、1)日本で透析を受けている多くの患者さんに施行されています。
オンライン HDF (OL-HDF) を使用すると、透析液を代替溶液として血液に直接注入できます。 体外回路への置換液の投与位置に応じて、前希釈 OL-HDF と後希釈 OL-HDF の 2つの異なるモードで構成されます。 前希釈OL-HDFでは、血液を置換液で希釈した後、限外濾過を行います。 この方法は、血流量が比較的少ない患者でも血液濃縮が起こりにくく、多量の置換液で置換できるという利点があると考えられています2),3)。
前希釈法のもう一つの特徴は、 後希釈法に比べてアルブミン漏出の発生率が大幅に低くなります。 ただし、前希釈法の拡散輸送効率は次の理由により低くなります。
後希釈法と比較してヘモダイアフィルター内の透析液流量が減少し、その結果、尿毒症溶質を含む低分子量分子の除去効率が低下します 2),3)。対照的に、後希釈 OL-HDF では、限外濾過後に置換液を注入することで血液を除去し、前希釈 OL-HDF と比較してより効率的な溶質除去を実現します。 ただし、血液透析フィルターまたはフィルター膜上のタンパク質分画の周囲に血液濃縮によって濃度分極層が形成されることがあります4)。限外濾過が進行するにつれて濃度分極層が増加し、逆拡散による過剰なアルブミン漏出が生じることが示されています。5)
後希釈 OL-HDFはヨーロッパでより一般的に使用されていますが、日本透析学会によると、2016 年 12 月 31 日現在の治療腎データ レジストリ (Dialysis Therapy Renal Data Registry：JRDR) データベースではOL-HDFで治療されている日本の患者の95％以上では、血流量が少なく血清アルブミンレベルが低いため、前希釈法が使用されています。
全死因死亡率およびその他のパラメーターに対する OL-HDF および HD の影響は、3つの大規模なランダム化対照試験 (RCT) で分析されています。 オンライン (ESHOL) Study 6)、対流輸送[the Convective Transport] (CONTRAST) Study 7)、および OL-HDF Study 8)。CONTRAST研究でもOL-HDF研究でも、ESHOLとは異なるが、OL-HDFで治療された患者のうち、1回あたりの置換液量が多い患者はHDを受けた患者に比べて全死因死亡率が低いことが実証された。 研究では、OLHDF 群と HD 群の間で全死因死亡率または心血管イベントに有意な差があることが示されました。 前述の 3つの研究を含む 6 件のRCTのメタ分析では、OL-HDF 群の全死因死亡率が HD 群よりも有意に低いことが示されました9)。 OL-HDF 群は、より多くの置換量 (セッションあたり ≧20 L) を受けました。9) これらの研究では、後希釈 OL-HDF が評価されたことに留意する必要があります。 その為、患者の生存転帰に対する前希釈OL-HDFの臨床効果を分析した大規模な研究は不足しています。
本研究では、1 年全死因死亡率や 1 年心血管死亡率などの生存転帰を、全死因死亡率や 1 年心血管死亡率などの生存転帰が、HD、前希釈 OL-HDF、1 セッションあたり ≧40.0 L の置換量を伴う前希釈(大容量前希釈 OL-HDF)、およびセッションあたりの置換量が 40.0 L 未満の前希釈 OL-HDF (低容量前希釈 OL-HDFの群間で比較されました。 1 年間 (2012 年 12 月 31 日から 2013 年 12 月 31 日) にわたる JRDR データベースを使用した傾向スコア マッチングによる前希釈 OL-HDF の最適な置換量も推定されました。
結果
患者の選択
患者は、図1に示すフロー図に従って JRDR データベースから選択されました。年齢18歳、透析歴3か月、透析頻度1週間あたり3回という包含基準を満たした 238,756 人の患者のうち、148,548人の患者は、透析を開始する前に取得すべき傾向スコアを計算するための変数が欠落しているため、傾向スコアのマッチングに含まれるべきではありませんでした。HD 群 (n = 227,972) および前希釈 OL-HDF 群 (n = 10,784) について、包含基準を満たす患者の各変数の欠損数を表1にまとめます。 欠損値の割合が高い変数は、両グループの Kt/V、フェリチンレベル、透析前のCRPレベル、透析前の拡張期血圧と収縮期血圧でした。 HD グループと前希釈 OL-HDF グループで欠落している割合は、それぞれKt/Vで 39.4%と28.8%、フェリチンレベルで22.0%と14.5%、透析前CRPレベルで19.9%と13.4%、透析前の拡張期血圧で18.2%と12.0%、透析前の収縮期血圧はそれぞれ18.0%と11.7%でした。
傾向スコアのマッチング前後の患者の特徴の比較
傾向スコアのマッチング前後の患者の特徴を表2に示します。HD 群(n = 85,202) と前希釈 OL-HDF 群 (n = 5006) の間で傾向スコアのマッチングを行う前、心筋梗塞の病歴を除くほとんどの変数は、降圧剤の使用量とフェリチンレベルには有意な差が見られました。しかし、表 2 にリストされている変数を使用して傾向スコアのマッチングを行った後、HD 群の患者と前希釈OL-HDF群の患者の 5,000組のマッチングペアの間で患者の特徴に有意差はありませんでした。 性別、年齢、透析歴、糖尿病、心筋梗塞の病歴、脳内出血、脳梗塞、BMI、アルブミンレベルなどの重要な患者特性の差異は、HD治療を受けている2,548組の患者と、2,424組の患者はHDおよび少量の前希釈OL-HDFを受け、2,004組の患者は大量および少量の前希釈 OL-HDF を受けている患者群(表 3)の傾向スコアマッチング後に改善された。 表3に示されていない他の変数の差も、傾向スコアのマッチング後に改善されました。HD 群と前希釈 OL-HDF 群間の患者の生存結果の比較傾向スコアマッチングによって得られた 5000 組の患者を使用して、HD 群と前希釈 OL-HDF 群の間で生存分析を実行しました。ログランク検定 (P = 0.029) およびハザード比 (HR) 0.834 (95% 信頼区間[CI]: 0.705–0.986] (Cox 回帰分析による) (図 2a)) に基づくと、希釈前 OL-HDF 群の 1 年全死因死亡率は HD 群よりも有意に低かった。これは前希釈 OL-HDF に関連する 1 年全死亡率の大幅な改善を示しています。前希釈群間で 1 年心血管死亡率に有意差は観察されませんでした。 ログランク検定 (P = 0.083) およびコックス回帰分析のHR は 0.787 (95% CI: 0.606- 1.023; 図 2b)に基づくと、前希釈 OL-HDF 群と HD 群の間で 1 年心血管系死亡率に有意差は観察されませんでした。
HD群と前希釈 OL-HDF グループ間の患者生存転帰の比較
傾向スコアマッチングによって得られた5000組の患者を用いて、HD群と前希釈OL-HDF群の間で生存分析を行った。 ログランク検定 (P = 0.029) およびCox 回帰分析によるハザード比 (HR) 0.834 (95% 信頼区間[CI]: 0.705 ～ 0.986]) に基づくと、前希釈 OL-HDF 群の 1 年全死亡率は HD 群よりも有意に低かった (図 2a)。これにより前希釈 OL-HDF に関連する 1 年全死因死亡率の有意な改善が示されました。1 年心血管疾患では有意差は観察されませんでした。
ログランク検定 (P = 0.083) およびコックス回帰分析に基づくと、希釈前OL-HDF群とHD群の間で1 年心血管系死亡率に有意差は観察されず、HRは0.787(95% CI: 0.606- 1.023; 図 2b)でした。HD群と大量前希釈OL-HDF群間の患者生存転帰の比較傾向スコアマッチングによって得られた2,548組の患者を使用して、HD群と大量前希釈OL-HDF群の間で生存分析を実行しました（平均置換量 セッションごとに50.3±10.2L)。
ログランク検定（P < 0.001）およびコックス回帰分析に基づくと、大量前希釈OL-HDF群の1年全死因死亡率はHD群より有意に低かった（HR 0.669（95%信頼区間 CI: 0.517 ～ 0.865; 図 3a)。 ログランク検定 (P = 0.018) および Cox 回帰分析に基づくと、大容量前希釈OL-HDFグループの1年心血管死亡率もHDグループよりも有意に低かった (HRは0.644 (95%信頼区間 CI: 0.428–0.968; 図 3b)。これは大容量の前希釈OL-HDFに関連する1年全死因死亡率と心血管死亡率の両方が大幅に改善されたことを示しています。
HD 群と低容量前希釈 OL-HDF 群における患者の生存転帰の比較
傾向スコアマッチングによって得られた 2,424 組の患者を使用して、HD群と低容量前希釈OL-HDF 群 (セッションあたりの平均置換容量25.1±9.4L) の間で生存分析を実行しました。HD群と低用量OL-HDF群の間で、1年間の全死因死亡率または1年間の心血管系死亡率のいずれについても、有意差は観察されなかった。
1年全死因死亡率のHRが1.103（95% CI: 0.881-1.380）のログランク検定（P = 0.502）またはコックス回帰分析、およびログランク検定（P = 0.815）またはコックス回帰 1 年心血管死亡率のHRは 1.000 (95% CI: 0.707 ～ 1.414) で分析されました (図 4)。 高用量前希釈OL-HDF群と低容量前希釈OL-HDF群における患者の生存転帰の比較傾向スコアマッチングによって得られた2,004 組の患者を使用して、高用量前希釈OL-HDF群（1セッション当たり平均置換容量49.9±10.2L）と低用量前希釈OL-HDF群（セッション当たり平均置換容量25.2±9.5L）の間で生存分析を実行しました。ログランク検定 (P = 0.015) およびCox回帰分析に基づくと、大量前希釈OL-HDF群の1年全死因死亡率は、低量前希釈OL-HDF群よりも有意に低かった。HRは0.709 (95% CI: 0.535 ～ 0.940、図 5a)でした。 ログランク検定 (P = 0.077) または HR 0.651 (95% CI: 0.405 ～ 1.048; 図 5b) のCox回帰分析に基づくと、高用量前希釈OL-HDL群と低用量前希釈OL-HDF群の間で1年心血管死亡率に有意差は観察されませんでした。 前希釈OL-HDFの最適置換量の推定4,972人の患者を含む前希釈OL-HDF群の場合、より良好な生存転帰 (1 年全死因死亡率のHR<1) を実現するセッションあたりの最適置換量は50.5Lと推定されました（95% CI: 39.0 ～ 63.5 L; 図 6a)。 生存転帰を改善するための、体重 (kg)、体表面積 (m2)、またはBMI(kg/m2) で正規化したセッションあたりの最適な置換量は、0.85 L/kg (95%CI: 0.77 ～ 0.97 L/m2) kg)、33.3 L/m2 (95% CI: 27.0 ～ 41.0 L/m2)、および 2.4 L/kg/m2 (95% CI: 1.95 ～ 2.85 L/kg/m2) (図 6b ～ d) と推定されました。
ディスカッション
最近、後希釈OL-HDFとHDに関する3つの大規模なRCTの結果が発表されました。6)-8) ESHOL6) studyでは、全原因と心血管死に関して、置換量が多い（セッションあたり25.4L 以上）後希釈OL-HDF がHDよりも優れていると報告されました。興味深いのは、ESHOL study 6)、CONTRAST study 7)、OL-HDF study 8) の 3 つのRCTすべての事後分析で後希釈OL-HDFにおける置換量と臨床転帰との間の用量反応関係を示唆した事です。潜在的な交絡因子を調整した後でも、置換量が多いほど死亡リスクは低くなります。 この3件のRCTを含む6件のRCTのメタ分析では、後希釈OL-HDF治療はHDと比較して死亡率および心血管死のリスクの低下と関連していました。9) 注目すべき点として、より高い置換量を受けた患者では死亡率が低かったことです。 注目すべき点として、より高い置換量（1 セッションあたり20L以上）を受けた患者の死亡率は、より低い置換量（1 セッションあたり20L未満）を受けた患者に比べて低かったことです。9) 現在、後希釈OL-HDFは主にヨーロッパで使用されていますが、使用方法は国によって異なります。 アジアとカナダではそれほど使用されていませんが、米国ではほとんど使用されていません。
日本では、透析センターは医師の裁量でモダリティを選択できるHDとHDFの両方を提供しており、透析を受けている患者の 90% がバスキュラー アクセスとして皮下自然動静脈瘻（内シャント）を使用しています。 透析を受けている患者のうち、24.4%がHDFを受けており、そのうち79.0%がOL-HDFを受けています。 2016年12月31日現在の JRDR データベースによれば、OL-HDFを受けている患者の 95%以上が前希釈 OL-HDF を使用しています。前希釈OL-HDFの場合、平均透析期間は1セッションあたり4.0～4.5時間 (週 3 回)、 平均血流速度は 229 ml/分、透析液のエンドトキシン レベルは <0.001 EU/ml (施設の 82.2%) および <0.05 EU/ml (施設の 16.1%) で、細菌数は 10-6 CFU/mlです。 透析液は中央透析液送達システムによってすべての患者に提供されるため、HDと前希釈OL-HDFの両方で透析液温度は36℃～36.5℃です。したがって、生存結果に対する透析液温度の影響は評価できませんでした。 日本では、HD治療を受けた患者の予後は改善しつつあります。 しかし、日本人患者の血流量が低く、血清アルブミン値が低いため、前希釈OL-HDFで治療される患者数は徐々に増加しており、前希釈OL-HDFを受けた患者の生存転帰に関する大規模な研究が期待されています。 この研究では、2012年12月31日から2013年12月31日までの期間、JRDR データベースを使用した傾向スコアマッチングにより、HDと前希釈OL-HDFを投与された患者の間で1年間の全死因死亡率と1年間の心血管死亡率が比較されました。前希釈OL-HDFの置換量と生存転帰の間には反応関係が存在し、大容量 (セッションあたり 40.0L以上) の前希釈OL-HDFと低容量 (セッションあたり40.0L未満) 前希釈OL-HDFの生存転帰に対する影響も分析されました。HDと前希釈OL-HDF(大容量と低容量の前希釈OL-HDFの組み合わせた) を比較すると、前希釈OL-HDFによる治療はHDと比較して1年の全死因死亡率が大幅に低下しました。 ただし、前希釈OL-HDFとHDの間の1年心血管死亡率の差は統計的に有意ではありませんでした。 低容量前希釈OL-HDFとHDを比較すると、低容量前希釈OL-HDFによる治療では、HDと比較して１年全死因死亡率および1年心血管死亡率が有意に低下しないことが明らかになりました。 対照的に、大容量前希釈OL-HDFは、HDと比較して1年全死因死亡率および1年心血管死亡率が有意に低いことを示しました。 また、大容量前希釈OL-HDFは、低容量前希釈OL-HDFと比較して、1 年の全死因死亡率が大幅に低いことを示しました。 しかし、高容量前希釈OL-HDFと低容量前希釈OL-HDFの間の1年心血管死亡率の差は統計的に有意ではありませんでした。
1年心血管死亡率に有意差がないのは、おそらく全体的に1年心血管死亡率が低いためと考えられます。 HDおよび前希釈OL-HDFを受けた5000組の患者のうち、死亡率はそれぞれ2.2%(112/5000)および1.7%(86/5000)であった。 HDおよび大量前希釈OL-HDFを受けた2,548組の患者において、死亡率はそれぞれ2.4%（61/2548人）と1.5%（38/2548人）であった。 HD および低容量前希釈OL-HDF を受けた 2,424 組の患者においては、死亡率はそれぞれ 2.8% (67/2424) および 2.6% (64/2424)。 高容量および低容量の前希釈OL-HDFを受けた2,004 組の患者では、死亡率はそれぞれ 1.5% (2004 年中 30 人) と 2.2% (2004 年中 45 人) でした。 より長い転帰期間（2 年または 3 年の転帰）を調査すると、グループ間の心血管死亡率の有意な差が明らかになる可能性があります。
置換溶液の量は前希釈法と後希釈法で大きく異なり、我々の結果はRCTを実施するのではなく傾向スコアマッチングを使用したモデルに基づいていますが、どちらの方法でもより多くの置換液を投与された患者はより良好な生存転帰を示しました。 この有益な効果の理由は完全には理解されていません。
ただし、以下の要因が関係している可能性があります: (i) β2-ミクログロブリンおよびサイトカインの除去の増加。 (ii) 血行力学的安定化の向上による透析誘発性低血圧の予防。 (iii) より高い置換量を達成できる患者の特徴。 Okらによると、より高い置換量を達成した8人の患者は、より高い血流速度とより高い血清アルブミンレベルを含む、比較的健康状態が良い傾向があり、これが患者の生存転帰の改善につながる可能性がある。 血流速度や透析期間など、前希釈OL-HDFで高い置換量を達成する能力に影響を与える要因を評価するには、さらなる分析が必要です。 前希釈 OL-HDF (低容量前希釈と高容量前希釈 OL-HDF を組み合わせた) の有益な効果を調べると、1年全死因死亡率から、HDと比較した前希釈 OL-HDF の有益な効果の理由が、大量置換以外に特定される可能性があります。 3つのRCT（ESHOL study 6）、CONTRAST study 7)、OL-HDF study 8)）によると、生存結果を改善するには、後希釈 OL-HDF に 20 L以上の濾過速度が必要です。 ただし、この濾過速度を達成するには、比較的高い血流速度 (300 ml/分以上) が必要です。 前希釈OL-HDFでは、対流量は血流量によって制限されず、本研究のように血流量が平均約 230 ml/min の患者でも実施できます。したがって、前希釈OL-HDF は、血流量が低く、血清アルブミン値が低い患者に使用するのに適した方法であると考えられます。 この報告書は、傾向スコアのマッチングにより、前希釈OL-HDFは、特に置換量が多い場合、HD と比較して生存転帰を改善できることが示唆されます。 この研究の前希釈OL-HDF 群の場合、より良い結果を得るためのセッションあたりの最適な置換量も50.5L (95% CI: 39.0 ～ 63.5 L) であると推定されました。 ただし、この後ろ向き観察研究で提示されたデータは、その限界を考慮して解釈する必要があるため、これらの結果は単にいくつかの臨床ガイドラインを提供するだけです。 HD および前希釈OL-HDFを受けている患者の透析期間は長く、よく一致していますが (それぞれ 135 ～ 106か月および 134 ～ 109か月)、残存腎機能に関するデータはありません。これは、残存腎機能が患者の生存にほとんど影響を与えないことを示しています。
もう 1つの重要な制限は、マルチレベルモデル (混合効果モデル) による分析を必要とする臨床医とセンターの効果の評価を実行していないことです。これは、生存分析に用いられるCox回帰分析にマルチレベルモデル分析を適用する手法が十分に確立されていなかったためである。また、2012年12月31日から2013年12月31日までの間は治療法を変更しなかったものの、2012年12月30日以前の募集患者の治療法変更に関する情報は入手できず、結果としてバイアスが生じるリスクが高くなりました。 大量の前希釈OL-HDFを受けている患者の生存転帰を改善する可能性がある要因に関して、この研究で得られた仮説と推定を確認するには、大規模で方法論的に厳密なRCTが緊急に必要とされています。
筆者の見解
今回はJSDTでも発表された論文を紹介しました。
前書きでも述べたように、当院でのHDFは12L/session以下がほとんどです（この病院、医師を筆頭に透析とは何か？何も理解できてないんですよね。本当に）。この現状を憂わないでいれるでしょうか。
ただ、limitationとして、確かにQBが十分に取れている。またAlb値も大量前希釈、少量前希釈共に3.7±0.4g/dLとまぁまぁ高値な状態の患者がピックアップされています。これだけの高栄養状態であれば、それは十分な置換量が取れるだろう。と思えるのも納得がいけます。
ただ、体重・体表面積・BMIでの至適補液量が示された事で、これに則って補液量を設定することには一考の余地があると筆者は考えます。これは3.0g/dL以上のAlb値を持つ患者であれば、十分に試す価値があるのではないでしょうか。
至適補液量が50.5L当たりというのはちょっと多いかな？と思いますが、それでも、研究としてそうでたのであればそうなのでしょう。これが示された意義は大きいと思います。
ただ、では低栄養状態（いわゆるフレイルかそれに準ずる状態の）患者にはHDFは適しないのか？というのは性急過ぎる気もします。今はI-HDFというHDFの変法も出来ましたし、もしかしたら呼吸器と同じような、低置換量でのHDFなら、組織保護になる。なんて未来も出るかもしれません。
兎にも角にも、今回示されたこの結果を基に、臨床に還元出来れば…と筆者は考えます。
あとがき
さてさて、今回紹介の論文、「Predilution online hemodiafiltration is associated with improved survival compared with hemodialysis」はどうだったでしょうか。
諸外国ではPost-HDFが主流の中、日本は体格やQBの問題から、Pre-HDFが主流であります。
その中で一体いくら補液すれば予後が伸びるのか？は長い論争の的でした。そこに一石を投じるような論文だったと思われます。
ただ、この論文をご存じない方も多く、その為に診療報酬獲得目的になんちゃってHDFを行っている施設もあるのが現実です。
国には、これらの論文などを参考に真っ当なHDFを行っている施設に対して報酬の増加を行うように検討して頂きたい所存です。
以上、論文紹介第1弾でした。
次回は海外で行われたPost-HDF論文について解説？予定ですのでお楽しみに～～
ではでは～～
引用文献
１）Kan Kikuchi1, Takayuki Hamano , Atsushi Wada1, Shigeru Nakai1, and Ikuto Masakane , Predilution online hemodiafiltration is associated with improved survival compared with hemodialysis , Kidney int . VOLUME 95, ISSUE 4, P929-938, APRIL 2019
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